Vacunas contra el estreptococo del grupo B
Toda la problemática derivada del tratamiento profiláctico antibiótico, ha potenciado la alternativa de crear una vacuna que pudiera prevenir tanto la enfermedad neonatal precoz como la tardía, así como evitar la patología gestacional en el feto y perinatal en la embarazada, pudiendo ampliar opcionalmente su protección a adultos de riesgo.
Se ahorraría el cribado prenatal y se paliarían los problemas derivados de la antibioterapia, así como la necesidad de control post-profilaxis de los neonatos, disminuyendo costos y evitando potenciales efectos adversos.
Esta vacuna, compleja, de difícil elaboración y seguramente costosa, se encuentra actualmente en periodo de investigación en animales de laboratorio, habiéndose realizado algunos ensayos clínicos de fase II en humanos (Tabla 3).
Los múltiples condicionantes que influyen en su formulación y posterior aplicación, que a continuación se exponen, hacen sospechar que aún habrá de pasar un tiempo, antes de su empleo clínico sistemático.
Las primeras vacunas polisacáridas se han basado en la inducción de anticuerpos específicos contra los polisacáridos capsulares. La actuación precoz de macrófagos y polimorfonucleares va a determinar la evolución de la infección, ya que el SGB impide la fagocitosis si no existen anticuerpos opsonizantes y no se activa el complemento.
Los anticuerpos contra los polisacáridos capsulares provocan opsonofagocitosis y son, por tanto, protectores aunque específicos de tipo y sin efecto heterólogo, lo que obligaría a incorporar cada uno de los polisacáridos deseados en una vacuna polivalente.
No obstante la inmunidad provocada exclusivamente por los polisacáridos es subóptima y de corta duración. La presencia de anticuerpos inducida de esta manera, bien de origen natural o vacunal, sobre todo originada a nivel de mucosas, puede dar lugar a “tolerancia inmunológica”, por la que sucesivos contactos posteriores con el antígeno no se siguen de la deseada elevación inmediata de anticuerpos protectores, alterando seguramente la distribución de subclases de IgG y resultando en una reducción de la capacidad de opsonización.
Esto, según algunos autores, podría también ocurrir tras la primovacunación con vacunas conjugadas que pudiesen contener alguna cantidad de polisacárido capsular libre.
Para provocar una respuesta T-dependiente intensa y prolongada por efecto memoria, se ha ensayado la conjugación de cada polisacárido a una proteína transportadora, lo que constituyen las vacunas conjugadas.
Para ello, en un principio, se han utilizado principalmente el toxoide tetánico (incluso en humanos, conocida la seguridad de su administración hasta en embarazadas) y una mutante atóxica de proteína diftérica –CRM197 -, los cuales se emplean actualmente en la conjugación de otras vacunas polisacarídicas comercializadas universalmente (Hib, meningococo C, neumococo).
Estas, de eficacia comprobada tienen el inconveniente de que la sobre exposición, por administración frecuente y múltiple de vacunas que las contienen, pueden afectar negativamente al efecto inmune buscado.
En ensayos con adultos sanos, en fases I y II, se han administrado vacunas conjugadas que incluían los polisacáridos Ia, Ib, II, III, V, VI y VIII, sin efectos adversos y originando anticuerpos IgG tipo-específicos a las 2 semanas de la primera dosis, con concentraciones máximas a las 4-8 semanas.
Los serotipos IV y VII conjugados, en animales de experimentación, también presentan capacidad protectora por transferencia transplacentaria serotipo específica contra cepas homólogas.
Además se ha comprobado que la combinación de distintos serotipos conjugados no parece provocar interferencia inmunológica y como la conjugación mejora la respuesta en proporción dosis-dependiente, la cantidad total aceptable de proteína transportadora sería la que limitaría el máximo de polisacáridos, que pueden incorporarse a la vacuna. Si no se consigue algún tipo de reacción cruzada, que no se da entre polisacáridos capsulares (ni siquiera entre los isómeros estructurales Ia y Ib), la vacuna tendrá que contener, al menos, todos los prevalentes locales que se precisen para su intención profiláctica.
Es más, para evitar la emergencia y el efecto reemplazante, en una población vacunada, de los potenciales prevalentes ausentes en la vacuna, sería prudente incluirles también.
La proteína transportadora ideal sería la que permitiese la conjugación del mayor número de distintos polisacáridos, con la mínima cantidad posible de proteína, cuya estructura no debe presentar similitud con proteínas humanas, para evitar la potencial provocación ulterior de fenómenos autoinmunes.
La existencia de inmunidad previa a los componentes de la vacuna puede, ocasionalmente, tener un efecto potenciador o supresor de la respuesta inmune, impredecible para cada sujeto, siendo ya de por si difícil saber si han existido contactos previos con el germen y si estos han dejado algún tipo de inmunidad anterior a la administración de la vacuna. Esto no parece suceder cuando la inmunidad inicial ha sido inducida por una vacuna conjugada.
A diferencia de los niños, existen muy pocos estudios de administración de vacunas conjugadas a adultos y menos, aún, de dosis sucesivas.
En este sentido se ha ensayado la inclusión de adyuvantes que potenciasen la respuesta, evitando dosis de refuerzo y permitiendo disminuir la dosis de los componentes vacunales, sobre todo de la proteína transportadora cuyas concentraciones podrían ser prohibitivas en vacunas multivalentes. Inesperadamente, en algunos ensayos en este sentido, la adsorción en hidróxido de aluminio (del que existe una gran experiencia previa) no ha aumentado la capacidad inmune de la vacuna estudiada, quizás por cierta tolerancia a un adyuvante ampliamente utilizado.
En orden a mejorar la composición de las vacunas conjugadas, se ha hecho muy sugestiva la posibilidad de utilizar proteínas de membrana externa del SGB, bien como antígenos por sí mismas o para conjugar polisacáridos capsulares, teniendo la ventaja técnica de que se pueden obtener en gran cantidad mediante recombinación DNA.
Como no todos los serotipos expresan la misma proteína en su cápsula, ni en la misma proporción (Tabla 1), un objetivo interesante sería formular un conjugado SGB polisacáridos-proteína de superficie, que abarcase el máximo espectro de cobertura, permitiendo prescindir de algunos polisacáridos aprovechando que su inmunogenicidad la induciría la proteína transportadora expresada por ellos, y con la menor cantidad de proteína beneficiándose también, en su caso, de la posibilidad de reacciones cruzadas heterólogas.
La inmunogenicidad alcanzada por estas vacunas, potenciada por adyuvantes (entre los que también podrían utilizarse las propias proteínas externas del SGB) permitiría su aplicación en mucosas, como la vía intranasal (lo que supone un avance estratégico importantísimo) remedando la contaminación natural e induciendo no solo inmunidad general por anticuerpos séricos IgG, que frenarían la invasión por el germen, si no también la muy importante protección local por IgA, evitando la colonización materna y por tanto toda posibilidad de infección en cualquier estadio del embarazo o del periodo perinatal, tanto para la madre como para el neonato. Sería la vacuna idónea.
Aparte de las conjugaciones de los distintos polisacáridos con toxoide tetánico y CRM197, de cuya administración intramuscular, generalmente por separado, se ha comprobado su eficacia tanto en trabajos experimentales como algunos en humanos, en la actualidad se barajan algunas formulaciones sugerentes como las que se resumen a continuación:
- polisacárido capsular tipo III conjugado a toxoide tetánico (PCIII-TT) administrado por vía intranasal o subcutánea provoca una importante reacción IgG sérica. Parece ser que la administración de una segunda dosis, 21 meses después, no provoca efecto “booster” en vacunados que previamente tenían anticuerpos anti-PCIII adquiridos por vía natural, como si se produjese una tolerancia inmunológica.
- conjugación con una subunidad recombinante de toxina colérica B (TCB) también ha arrojado buenos resultados con distintos antígenos polisacarídicos. Parece que si la conjugación se hace por aminorreducción el efecto es superior, sobre todo si se emplea el conjugado de alto peso molecular. Los mejores resultados de los conjugados polisacarídicos con TCB, se obtienen por administración intranasal, aunque la preexistencia de inmunidad frente a la TC, puede afectar ligeramente la inmunorreacción local IgA tras su administración intranasal. Este efecto inhibitorio disminuye con el tiempo (a valorar si se precisasen dosis de refuerzo) y depende de la dosis inicial. Está comprobado un importante efecto adyuvante en vacunas de distintos polisacáridos conjugadas a otras proteínas (de membrana SGB o no) permitiendo su administración intranasal con reacciones generales y locales duraderas. Parece, no obstante, que la mayor protección local se alcanza en la mucosa receptora de la vacuna por lo que, desde el punto de vista pediátrico, la vía preferente de administración sería la vaginal, para protección del neonato. Asimismo parece preferible repartir la dosis en tres días seguidos. Se han ensayado:
- PCIII-TCB: importante protección general administrada por vía i.m. o subcutánea. Administrada por vía intranasal se comprueban niveles elevados de IgG e IgA en pulmón.
- PCIa-TCB: muy inmunógena administrada por vía intranasal
- Combinada PCIII-PCIa-TCB: se mantiene la inmunogenicidad y no presenta competencia antigénica.
- Biconjugada PCIII-TT(transportadora) -TCB(adyuvante): intensas reacciones IgG sistémicas, en pulmón (¿por trasudación?) y vagina (por producción local), además de IgA en mucosas.
- El empleo de antígeno core recombinante antihepatitis B de pato, como transportador se ha mostrado eficaz. Igualmente una mutante atenuada enzimáticamente de la toxina diftérica, distinta del “cross reactive material 197” (CRM197), se ha empleado para conjugación.
- Las microesferas biodegradables contiendo PCIII y un potente adyuvante inmunoestimulante sintético, administradas por vías oral, intranasal, vaginal, intramuscular o intraperitoneal, provocan inmunorrespuesta general y local.
- En cuanto a la utilización de las proteínas de membrana externa:
- Una vacuna de dos antígenos proteicos de membrana: Rib y cx proporciona una eficacia protectora del 80% contra los serotipos Ia, Ib, II y III, tanto combinada como administrada por separado. No manifiesta competición antigénica pero tampoco reacción cruzada heteróloga, no mejorando con adsorción en aluminio. También podrían ser inmunoactivas contra el tipo V, que expresa la cx y la simil-Rib.
- La C5 a-peptidasa, expresada por la práctica totalidad de serotipos de EGB conocidos hasta el momento, induce por si misma respuesta, así como, conjugada como proteína transportadora, proporciona un nivel de protección serotipo independiente cuando se administra por vía subcutánea.
- La proteína Sip induce, como antígeno único, protección contra infecciones por serotipos Ia, Ib, II, III, V y VI, que no se ve obstaculizada por otros antígenos de superficie.
- Una proteína símil-R, expresada por los Ia, II y V, ha inducido inmunoprotección contra cepas heterólogas. La inclusión de TCB como adyuvante, induce importante inmunidad local y general, duradera, cuando se administra por vía intranasal
- Las proteínas cx, cß y Rib, que aunque son más tipoespecíficas, las expresan varios serotipos así como la símil-R, la R4 (en la mayoría de los III) y la símil-? (los V) cuando se conjugan a aquellos polisacáridos que no las expresan, aumentan el abanico antigénico tipoespecífico, comprobándose en algunos casos la potenciación inmunogénica con la incorporación de adyuvantes que, a su vez, si también pudieran ser proteínas de membrana SGB, ampliarían el espectro a aquellos serotipos que las expresan, permitiendo limitar el número de polisacáridos a incluir, facilitando su administración en mucosas, induciendo inmunidad general y local.
Tabla 3. Tipos de vacunas contra el estreptococo del grupo B
| Vacunas polisacarídicas | No reacciones cruzadas entre serotipos. Se precisaría vacuna polivalente Protección de corta duración; no memoria T- dependiente Potencial “tolerancia inmunológica” |
| Vacunas conjugadas | Sí efecto memoria, pero precisa vacuna polivalente con polisacárido de cada serotipo |
| T:T., ensayada en humanos. Segura en embarazadas. ¿efecto negativo por sobreexposición? | |
| T.C.B vía intranasal inmunidad general y local (más intensa en la mucosa de aplicación del antígeno) | |
| conjugada TT y T.C.B como adyuvante: intensa inmunogenicidad general y local | |
| Antígeno core recombinante antihepatitis B de pato | |
| Mutante atenuada de toxina diftérica (distinta de la CRM197) | |
| Cx (*) Cß (*) Rib R4 x-like(*) Conjugadas con los polisacáridos que no las expresan, amplían el espectro de tipo-inmunogenicidad con menor cantidad de polisacáridos y de proteína transportadora |
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| Vacunas con proteínas de membrana externa | Antigénica Rib y Cx: protección serotipos Ia, Ib, II, III y posiblemente el V |
| C5a-peptidasa; expresada por casi todos los serotipos. Útil como antígeno y como transportadora | |
| Sip: protege frente a serotipos Ia, Ib, II, III, V y VI | |
| R-like: protección heteróloga, II y V. Transportadora o antigénica (con TCB muy inmunógena por vía intranasal) | |
| Otras | Microesferas biodegradables polisacarídicas con potente adyuvante sintético |
Si los estudios experimentales de todas estas vacunas son, como vemos, laboriosos y difíciles, la ulterior demostración de la eficacia vacunal, exigiría ensayos clínicos con una muestra excesivamente numerosa, así como su impacto sobre la colonización vaginal.
Además, cualquier programa vacunal que exija su aplicación a embarazadas, comportaría potenciales problemas legales aunque estuviese confirmada su inocuidad, con el riesgo de que cualquier adversidad sería relacionada con la vacuna.
Por este motivo la elección estaría en la vacunación de jóvenes al inicio de su fertilidad lo que, pese a la dificultad para alcanzar unas coberturas amplias, evitaría la litigación y los riesgos gestacionales derivados de la colonización por SGB, previos al tercer trimestre, edad límite para iniciar la vacunación.
A cambio, esta estrategia exigiría una persistencia de niveles protectores, que para la transferencia transplacentaria tienen que ser elevados, durante toda la edad fértil, lo que podría precisar de dosis de refuerzo, dificultándola técnica y económicamente y, de cuya respuesta inmune tenemos actualmente poco conocimiento.
Si consideramos la necesidad de una formulación que ha de ser distinta por zonas geográficas, para diferentes edades y cambiante en el tiempo, con las variaciones de serotipos prevalentes y posibles emergentes, que obligarían a frecuentes modificaciones actualizadas de su composición, podremos imaginar la cantidad de obstáculos que aún tiene que superar la esperada vacuna que proteja, sobre todo a nuestros recién nacidos, de la enfermedad por SGB.
