Historias de la vacunología: El infatigable vacunólogo Maurice Hilleman (1919-2005)

18/08/2006

Abril 2005

Autores: Dr. José Tuells ( tuells@ua.es )
Departamento de Enfermería Comunitaria, Medicina Preventiva y Salud Pública e Historia de la Ciencia. Universidad de Alicante.
Palabra clave: Otros aspectos

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EL INFATIGABLE VACUNÓLOGO: MAURICE HILLEMAN (1919-2005)

Después de alcanzar la edad de jubilación, Maurice Ralph Hilleman permaneció activo durante veinte años publicando más de medio centenar de artículos que constituyen excelentes revisiones. En alguno de ellos ofreció su visión global de la vacunología desde una perspectiva histórica y en otros fue desgranando, de forma singularizada, su opinión sobre diversos sujetos vacunales.

Su fallecimiento, el pasado 11 de abril, ha llevado su nombre a las secciones necrológicas de los diarios de todo el mundo, con titulares que le señalaban como “el vacunólogo del siglo XX”, “creador de vacunas”, “el hombre que más vidas ha salvado ”, “pionnier de la recherche sur les vaccins ”, “ top vaccine researcher ”, “ master in creating vaccines ”, “el descubridor de mas de 40 vacunas”.

Con la sorna que le caracterizaba probablemente habría exclamado “¡por fin tengo una portada en el New York Times !”. Porque Hilleman ha sido reflejado a veces como el gran desconocido, “ misconociuto” , “unsung” , incluso entre sus propios colegas.

Un reciente artículo de la revista Nature (1) , recoge el comentario de Anthony Fauci, director del US National Institute of Allergy and Infectious Diseases , que dice: “poca gente, incluso entre la comunidad científica, están enterados del alcance de las contribuciones de Hilleman. Pregunté recientemente a mis alumnos post-doctorales si sabían quién había desarrollado las vacunas de sarampión, parotiditis, rubéola, hepatitis B y varicela. No tenían ni idea. Cuando les dije que era Maurice Hilleman, me contestaron: Ah ¿te refieres al tipo ese gruñón que viene a todas las reuniones sobre el SIDA?”.

Pares y Arrowsmith

Un frecuente comentario abunda en la idea de que Hilleman no gozó del reconocimiento público de Salk, Sabin o Pasteur. Desde luego, su proyección mediática no ha alcanzado la de estos investigadores, pero, sin duda, sus contribuciones son bien conocidas, tanto por los vacunólogos como por las distintas instituciones científicas, académicas o gubernamentales que a lo largo de su vida han premiado repetidamente su labor.

¿Porqué el perfil de Hilleman parece controvertido? La respuesta tiene varios enfoques y alguna de las claves nos la proporciona él mismo en sus escritos. En primer término podemos analizar sus referentes históricos. Hilleman encabeza varios de sus artículos (2-5) con una frase contundente: “la ciencia de las vacunas y la inmunología fue creada por Jenner”.

A continuación señala a los que, para él, son los cuatro gigantes de la vacunología: Pasteur, Koch, von Behring y Ehrlich (3,4) . Excepto a éste último, a los otros tres les pone algún condicionamiento, en el sentido de que sus trabajos recibieron inspiración o complemento de los de otros investigadores.

Asocia a Pasteur con Auzias-Turenne, a Koch con Metchnikoff y a von Behring con Roux y Yersin (4) . Después de esa etapa, comienza para él la era moderna de la vacunología, en la que se sitúa a sí mismo como actor principal.

En la redacción de estos cuatro significativos artículos (2-5) nos muestra su deseo de ocupar un lugar en la historia de la vacunología. Hilleman narra el desarrollo, evolución y descubrimientos de vacunas a través de sus seis décadas como investigador.

Su historia personal se convierte en el eje central, en la crónica de todo lo acontecido. Es evidente que en palabras de Fauci (1) “la calidad y cantidad científica de lo que hizo era increíble” pero reconozcamos que también lo es la magnitud de su ego.

Hilleman no reconoce a maestros, cita a investigadores con los que estudió, colaboró o con los que se asoció en algún trabajo, pero nunca dice “tuve alguien del que aprendí y me orientó”. Su actitud contrasta con la de Stanley Plotkin, otro de los grandes vacunólogos contemporáneos, de talla equivalente al propio Hilleman y con el que quizá pudiera trazarse una suerte de vidas paralelas.

En su artículo “ The late sequelae of Arrowsmith ” (6), Plotkin evoca lo que ha sido su vida como investigador y reconoce expresamente a Hilary Koprowski como mentor. Resulta particularmente interesante esta referencia a la novela “El doctor Arrowsmith” de Sinclair Lewis (7). Plotkin señala la influencia que le produjo su lectura para determinarle su vocación y asemeja a Koprowski con Gottlieb, el inmunólogo que aconsejará al joven Arrowsmith.

En este juego de vidas cruzadas, el premonitorio artículo de Nature (1) sobre Maurice Hilleman, refiere que “durante una larga entrevista, discutía a la vez sobre la novela “Arrowsmith” de Sinclair Lewis y sobre la última investigación en HIV o tuberculosis, revelándose como un voraz lector”.

Hilleman era capaz de reconocer a sus iguales, aunque le costara citarlos en sus artículos. Con motivo de su último homenaje (1) , dijo en señal de agradecimiento: “no hay mayor tributo que se pueda hacer a un científico que el reconocimiento de sus pares. Ustedes son mis pares en el mundo de la ciencia”. El redactor del artículo añade que los pares de Hilleman cabrían en una cabina telefónica.

Hilleman no tuvo la misma relevancia a nivel popular o mediático que Jonas Salk (1914-1995) o Albert Sabin (1906-1993). Otra coincidencia ha querido que fallezca el mismo año que se celebra el 50ª aniversario del descubrimiento de la vacuna contra la polio de Salk (1955).

Este hallazgo conmovió a la opinión pública. Existía un miedo terrible a esta enfermedad que afectaba sobre todo a países desarrollados y que en Estados Unidos produjo notables epidemias. La vacuna Salk era una esperanza tangible para combatirla y convirtió a su descubridor en héroe popular.

Las paperas o el sarampión, sin embargo, no han producido el mismo terror entre la población, ni dejan una secuela tan visible y recordatoria como la parálisis de la polio. Quizá por eso la fama no llegó a Hilleman y “a pesar de transformar la naturaleza de la salud pública, parece como desvanecido en la oscuridad” o tal vez sea que “solo el miedo crea héroes”.

Otro aspecto de la vida de Hilleman es su fuerte vinculación laboral con la industria farmacéutica. Trabajó sobre todo en laboratorios de investigación , desdeñando un poco la vida académica, aunque tardíamente fuera profesor adjunto de Pediatría en la Universidad de Pennsylvania.

Sostenía, no obstante, que para progresar es necesaria una sinergia entre la Universidad, el Gobierno y la Industria, por lo que procuró mantener lazos con las tres instituciones (1,3) .

Cabría efectuar una comparación con el perfil profesional de Plotkin, su “alter ego”. Pediatra de formación y mas escorado hacia la docencia y la práctica hospitalaria, aunque también ha trabajado en la industria,

Plotkin añade a su producción científica en revistas, un libro de texto. Su célebre “Vaccines” (1988) va por la cuarta edición y constituye una referencia obligada. Hilleman, por el contrario, no llegó a redactar un texto de envergadura similar, otra posible razón que explica su menor popularidad (8).

No cabe duda, por otra parte, que la labor de revisión, cada vez más valorada en la literatura científica, fue ejercida por Hilleman con notable acierto a lo largo de su carrera y especialmente, como señalábamos al principio, durante los últimos veinte años. La colección en un libro de sus artículos de revisión (9-42) junto a los repasos históricos ya citados, probablemente constituirían un texto docente muy útil.

Ciertos comentarios resumen su forma de pensar sobre estos aspectos: “si miras para atrás en la historia, la industria es como un leproso”. “Cuando acabé mi tesis doctoral en la Universidad de Chicago”, añade, “me comentaron que no entrenaban gente para trabajar en la industria y yo dije ¡qué demonios! Ahí es exactamente dónde voy a ir” (1).

De la granja y los pollos a chico de almacén

La vida no era fácil en una granja de una zona pobre del lejano Oeste durante la Gran Depresión (3) . Maurice Ralph Hilleman nació el 30 de agosto de 1919 en Miles City, un pueblo fronterizo de las llanuras del sudeste de Montana que debe su nombre a un general que combatió contra los indios.

Allí se habían asentado sus antepasados, inmigrantes alemanes, durante el siglo XIX. Su madre y su hermana gemela fallecieron durante el parto. Maurice, junto con sus siete hermanos mayores, tuvo que trasladarse a vivir con unos parientes en una granja alejada cien millas de su ciudad natal, no lejos del lugar donde libró el célebre general Custer la batalla de Little Bighorn contra los Sioux (43) .

Rodeado de animales, Hilleman se interesa por la biología, pero su esfuerzo por aumentar sus conocimientos era mal visto por la ultraconservadora Iglesia Luterana a la que pertenecía su familia y que sus antepasados habían ayudado a fundar.

A pesar de su rebeldía contra unas enseñanzas religiosas demasiado rigurosas, “cuando tenía cuatro años decidí que todo aquello eran mitologías”, le quedó para siempre una firme creencia sobre la importancia de ayudar a sus semejantes (43) .

Una mañana de domingo, el pastor luterano le sorprendió leyendo “El origen de las especies” de Darwin e intentó quitárselo. Hilleman le dijo que era un libro de la biblioteca pública y que lo denunciaría a las autoridades si se lo confiscaba.

En la época que Hilleman vivía en Montana las guerras con los indios se habían acabado, el tren Northern Pacific ya se había construido y apenas quedaban búfalos. Sus mejores amigos eran los pollos y jugaba a hipnotizar gallos haciendo una raya en el suelo.

Además de los libros su contacto con el mundo era a través de la radio. Los días con buenas condiciones meteorológicas podía conectar las ondas de la KFYR, así escuchaba programas como “Encuentro de Científicos”, los de la Metropolitan Opera o del Chicago Theater .

Después de acabar el bachillerato en la Custer County High aquel chico cultivado carecía de planes para ir a la Universidad. Ni la familia veía la necesidad, ni disponía de dinero para la matrícula. Entonces encontró trabajo como mozo de almacén en la tienda local de la cadena Penney. A las pocas semanas fue rescatado de aquel trabajo. Su hermano mayor, que estudiaba en un seminario, volvió al pueblo a pasar el verano y convenció a la familia para que el benjamín tuviera la oportunidad de seguir estudiando.

Ese otoño Hilleman se matriculó en la Universidad Estatal de Montana. Después de graduarse, obtuvo una beca para ir a la de Chicago donde se doctoró con una tesis (45) sobre las “chlamydias” que fue premiada. Poco se sabía entonces sobre este grupo de gérmenes que producían enfermedades venéreas.

Hilleman supo desarrollar un sistema de anticuerpos para distinguir los diferentes subtipos del microorganismo. En su experimento tomó un tipo de chlamydia encontrada en loros y la inyectó repetidas veces a los pollos observando que se producían anticuerpos de chlamydia. “Viniendo de una granja, siempre tendré en el pollo a un buen amigo”, decía (43) .

Cuestión de carácter

Mucho se ha escrito sobre el carácter de Maurice Hilleman. Quizás por su origen tenía una firmeza rocosa y bastante seguridad en sí mismo. Solía decir que “en Montana las cosas se hacían. Tú construías un granero, levantabas una valla o ponías una puerta. Eran cosas reales. Luego todo el mundo salía afuera, cogíamos un balde de agua fresca y sentados encima de un tronco pasábamos una taza para celebrarlo. Es la misma sensación que uno tiene cuando consigue la licencia de una vacuna” (43) .

Alto y de firme apretón de manos, tenía un hablar suave pero sin rodeos y en ocasiones irreverente. Siempre mantuvo su reputación de quisquilloso, malhablado y con un particular sentido del humor. Tenía un especial don para las bromas, decía que “podía disfrutar de una buena carcajada a costa de un rival que, supongamos, produjera una vacuna que pusiera enferma a la gente” (44) . Las bromas podían dar la impresión que se trataba de alguien duro e insensible, pero su trabajo era cualquier cosa menos eso.

Contando la historia de cómo encontró a Lorraine, su mujer, describía sus experiencias en 1962: “tuve un par de citas. ¡Cristo! Encontrar mujer es una suerte tan aleatoria como el movimiento Browniano. Nunca sabes si serán borrachas, si gastarán todo tu dinero o si tendrán enfermedades venéreas” (1) .

Tiempo después decidió buscar esposa entre el personal que había mandado su currículo para trabajar en la empresa Merck. Entonces le dijo a su ayudante que hiciera una preselección a su gusto y que le pasase la lista, él se encargaría de la decisión final. Lorraine resultó elegida. Sea o no cierta la historia, revela el estilo burlón y provocador de Hilleman.

Adicto al trabajo, pensaba que la jornada laboral de un científico es de siete días a la semana. A diferencia de otros investigadores, Hilleman controlaba cada paso del desarrollo de sus vacunas, “caracterizaba los antígenos y los aislaba, hacía la investigación básica, supervisaba todo el proceso de ensayos clínicos.

Después frecuentaba también el centro de fabricación para asegurarse que la vacuna se estaba produciendo correctamente” comenta un antiguo jefe de Merck (1) . Sobre esta meticulosidad y el efecto que producía, el propio Hilleman contaba que “solía entrar en conflicto con todo el mundo, creo que tengo un estilo inusual para dirigir, a pesar de eso sobreviví en Merck” y añadía, cuando le preguntaban si esa forma no delegada de mandar tendría sentido hoy en día: “hace falta ser un bastardo y no creo que haya actualmente tipos que quieran tener esa dedicación” (1) .

Tiempos de guerra, gripes y adenovirus

Corre el año de 1944, Hilleman deja Chicago tras obtener un empleo como investigador en el Laboratorio de Virus de la compañía farmacéutica Squibb & Sons, ubicado en New Brunswick, estado de Nueva Jersey.

Este laboratorio produjo en forma masiva vacunas contra el tifus por Rickettsias, que causaba estragos en la salud del personal militar durante la Segunda Guerra Mundial. Hilleman colaboró con Clara Nigg y Wendell Stanley en el desarrollo de un método para mejorar una vacuna contra la gripe.

También continuó sus trabajos con las chlamydias (46) . Aprovechando un informe de Sabin, produjo y desarrolló junto a sus compañeros una segura vacuna para uso comercial contra una fatal enfermedad cerebral, la encefalitis Japonesa B. Fue utilizada en 1944 y 1945 para proteger a las tropas durante la ofensiva del Pacífico de la Segunda Guerra Mundial (2,3,4) .

Acabada la guerra, Hilleman se traslada en 1948 al Instituto de Investigación Militar Walter Reed de Washington. Permanecerá allí diez años. Su trabajo se centró en las enfermedades respiratorias con trascendencia epidemiológica para los militares. Para estudiarlas se creó un nuevo departamento de investigación del que fue nombrado jefe.

La pandemia de gripe española de 1918-1919, que había matado entre 20 y 40 millones de personas en el mundo, causaba preocupación por el riesgo de que pudiera reproducirse. “Mi primera tarea fue idear los medios para detectar y prevenir un posible “nueva pandemia” de gripe.

Observando los resultados de estudios seroepidemiológicos prospectivos y retrospectivos (47-49) , descubrí que se producían cambios a lo largo del tiempo, a veces progresivos y otras abruptos, en la especificidad antigénica del virus de la gripe que ahora son llamados drift y shift” (2-4).

Las pequeñas mutaciones en su proteína de superficie (drift) permiten adquirir inmunidad natural a la población, pero cuando el virus sufre un cambio genético mayor (shift) se convierte “de facto” en un “virus nuevo” para el que no hay creadas resistencias y que puede disparar una pandemia.

Noticia del New York Times del 17 de Abril de 1957 que alertó a Hilleman sobre la pandemia de gripe

Hilleman tuvo un golpe de intuición cuando lee una noticia y pide al ejército que le traiga cultivos de víctimas de una gripe en Hong Kong: “Más tarde, el 17 de abril de 1957, aparece un artículo en el New York Times dando una primera alerta de gripe en Hong Kong.

Los estudios realizados nos permitieron predecir la aparición de la pandemia de gripe Asiática de 1957 que no llegaría a Estados Unidos hasta el otoño, con la vuelta a la escuela.

En colaboración con instituciones (CDC, OMS) y distintas empresas fue posible alcanzar la producción de 40 millones de dosis de vacuna antes del Día de Acción de Gracias, momento en que la pandemia alcanzó su pico y que seguidamente disminuyó de manera rápida” (2-4) .

Estudios retrospectivos indicaron que la gripe asiática por Influenza A (subtipo H2) fue la segunda verdadera pandemia del siglo XX, el virus de Hong Kong (subtipo H3) de 1968 fue responsable de la tercera (2) .

A principios de los años cincuenta Hilleman lleva a cabo un trabajo de campo sobre la gripe tomando muestras a reclutas del Fuerte Leonard Wood en Missouri.

Tras varias pruebas de laboratorio con material obtenido de tejido traqueal consiguieron aislar tres cepas de un nuevo virus que se propagaba en series. Este fue el descubrimiento de los adenovirus.

Posteriormente desarrollaron una vacuna de adenovirus epidémico en cultivos celulares de riñón de macaco que demostró una eficacia de 98% en un ensayo clínico realizado en el Fuerte Dix (1956). Esto ocurrió sólo 4 años después del descubrimiento del virus. La vacuna muerta de adenovirus fue autorizada para su distribución comercial en 1958 como aplicación pediátrica.

Las famosas paperas de una niña

Tras recibir una oferta de trabajo, Hilleman se traslada a la compañía Merck, donde es nombrado Director de un departamento de investigación en Virus y Biología Celular recién creado. Permanecerá allí desde su llegada, en Nochevieja de 1957, hasta su jubilación en 1984.

Se dedicará al desarrollo de vacunas pediátricas. Como él señala: “las vacunas a base de virus vivos atenuados, sarampión, parotiditis, rubéola, varicela y sus combinaciones fueron concebidas por nosotros como posibilidades de futuro en 1957, aunque en aquel tiempo eran en teoría, sólo sueños. La importancia del asunto radicaba en proporcionar una solución simple a una gran parte de los problemas originados por las enfermedades víricas infantiles”.

Cada una de las vacunas presentó problemas individuales que se fueron solucionando con los años. Así, la vacuna de sarampión original con la cepa Edmonston B de Enders (1963) que resultó muy reactogénica, fue sustituida por una más atenuada, eficaz y segura modificación en la cepa Moraten. La vacuna del sarampión comercializada a partir de 1968 salvó millones de vidas.

Figura 3. Jeryl Lynn convence a su hermana pequeña Kirsten para que participe como voluntaria en los experimentos con la vacuna de parotiditis. (Nat Med, 1998)

En mitad de una noche de marzo de 1963, una niña de cinco años se levanta y acude al dormitorio de sus padres, febril y quejosa por su fuerte dolor de garganta. Su padre, microbiólogo, la examina y comprueba que padece unas paperas.

La niña se llama Jeryl Lynn, es la hija mayor de Hilleman, que corre a su laboratorio y trae medios para tomarle una muestra de la garganta. Al día siguiente tenía que salir de viaje y para su vuelta quizás Jeryl Lynn estuviera curada. Aquel virus de parotiditis fue atenuado semanas después por su equipo. En los ensayos clínicos también participó Kirsten, su otra hija, como control .

Finalmente obtuvieron en 1967 una no neurovirulenta vacuna con alta capacidad de inmunización. “Jeryl Lynn se recuperó de sus paperas, pero el virus de las paperas nunca se recobró después de haber infectado a Jeryl Lynn” (1) .

A estos éxitos siguieron los hallazgos de vacuna contra la rubéola (1969) y posteriormente las asociaciones bivalentes entre las tres vacunas (SP, SR, RP) que culminaron con la obtención de la vacuna triple vírica (SRP) en 1971.

Hilleman investigó también la vacuna contra la varicela (cepa KMcC, que no alcanzó una potencia aceptable, sí la obtuvo por el contrario la cepa japonesa OKA con la que se fabricó a partir de 1995 la vacuna).

Una vacuna animal, la obtenida contra la enfermedad de Marek, una infección por herpesvirus que afecta a los pollos y les produce cáncer, fue desarrollada en 1975 y además de revolucionar la industria comercial de los pollos, representó la primera vacuna en el mundo contra un cáncer vírico.

Al infatigable vacunólogo se deben contribuciones al desarrollo de vacunas de virus muertos como la de polio (el hallazgo del SV40), vacuna de hepatitis B derivada del plasma (1968-1981) y la recombinante (1986) o vacuna de hepatitis A (1996).

Las vacunas bacterianas de meningococo A (1974) y B (1975), A y C (1975), A, C, Y, W135 (1982), la de neumococo 14 (1977) y 23 (1983) o la conjugada de Haemophilus influenzae b (1989) también fueron desarrolladas por el grupo de Hilleman, que se interesó, además, por las del virus sincitial respiratorio o del rinovirus.

“Todo lo que toca este tipo se convierte en una vacuna, tenemos una deuda impagable con él” (1) .

Algunas de sus opiniones sobre sujetos de la vacunología

Figura 4. Hilleman recibiendo una vacuna experimental (Nat Med, 1998)

El interés de Hilleman por todo lo concerniente a la vacunología se muestra claramente en toda su producción científica. A las actualizaciones sobre las vacunas que había investigado personalmente (9-42), podemos añadir sus consideraciones sobre aspectos éticos en la experimentación (50), la cooperación inter-agencial (51), las armas biológicas y el bioterrorismo (52) , la investigación aplicada en inmunología (53), el papel de la industria farmacéutica (54), las vacunas futuribles (9,10,11,15,16,19,22).

Mostró su preocupación por la cadena de frío vacunal “mantener el producto a bajas temperaturas desde el momento de su preparación hasta el momento en que es administrado al paciente” (56) , siendo un pionero en la búsqueda de vacunas termoestables (55,56) y señalando “parece crítico para la OMS y el EPI sopesar el coste que supone mejorar algunas vacunas frente a los costes para establecer una efectiva cadena de frío. Ahora lo que importa es asegurar un efectivo transporte de vacunas” (56) .

Aún trabajando para la industria supo manifestar su opinión en temas “calientes” como el memorando que entregó a su propia compañía sobre su preocupación acerca del excesivo contenido de mercurio (timerosal) en algunas vacunas (meningitis, hepatitis B).

El informe interno fue aireado por la prensa y utilizado en las querellas originadas durante la polémica sobre mercurio y autismo. Como dijo un periodista “podemos dar gracias a Hilleman por elegir una profesión donde la protección de los niños es más importante que la reputación de los que trabajan en ella”.

Un antiguo empleado de Merck aseguraba haberle oído que: “¡conseguir licencias para productos vacunales no tiene que ver con la ciencia, es la política, no la ciencia la que consigue las licencias para los productos!”.

Hilleman fue un gran defensor de la palabra “vacunología” . Desde que Salk acuña el término en dos artículos (1977 y 1984), Hilleman lo incorpora a su vocabulario. Lo utiliza por primera vez en 1986 (41,57) y aparecerá posteriormente en una veintena de sus textos.

Para él la vacunología era “la ciencia de las vacunas” (2), “una ciencia compleja y multidisciplinar en parte racional y en parte empírica” (4), “una ciencia quimérica que incluye a las ciencias de la inmunología y la microbiología, ambas relacionadas con la biología molecular” (19), “virología y vacunología no pueden ir solas sin la ayuda de la inmunología” (10) , “el vacunólogo puede considerarse un reduccionista que persigue lo simple y lo práctico en un universo de teoría y complejidad. La vacunología es un compromiso de la microbiología, virología, biología molecular e inmunología en la búsqueda de una solución práctica para la prevención de la enfermedad por inmunoprofilaxis” (22) .

Cuando cita por primera vez el término (57), Hilleman, ya retirado, está iniciando su etapa como gran revisor. En aquel artículo refería las motivaciones y dificultades que tienen la industria, los países ricos y los pobres para fabricar vacunas.

También señalaba tres “eras” en la vacunología e inventa el vocablo “polytopic vaccines” para la tercera época o vacunología moderna. Su intento de llamarla era del “polytopism” no tuvo éxito. Ahora, hay quien ha dicho que a esa etapa habría que llamarla “era Hilleman”.

Su adherencia a la “vacunología” fue total. Se hace muy patente, sin embargo, que era un inventor de vacunas. En sus distintas definiciones siempre enfoca hacia el aspecto de investigación básica y la fabricación, olvidando otros escenarios de la vacunología.

Hilleman, a pesar de su fuerte carácter, supo dirigir equipos “los colegas hacen que las cosas ocurran, el equipo es el que lo hace”. “Cuando se ponía a pensar, hundía su cara entre las manos y permanecía largo rato en silencio, una especie de trance. Luego te soltaba el sujeto de sus reflexiones que siempre solía comenzar con una imprecación. ¡Maldita sea! Dijo una vez, la ciencia debe producir algo útil. Es lo que hay que devolverle a la sociedad por el apoyo que nos presta”.

Hilleman que conoció de cerca a Salk, Sabin o Koprowski estaba entusiasmado con la posibilidad de erradicación de la polio, tal como había pasado antes con la viruela. “el camino al futuro es hacer que las enfermedades desaparezcan, ese es el poder de las vacunas”. Las vacunas sintéticas y el seguimiento de los esfuerzos por encontrar una vacuna frente al SIDA fueron sus últimas preocupaciones.

Reconocimiento y honores

Tras su jubilación oficial Hilleman siguió vinculado a Merck como Director del Instituto de Vacunología. Durante años fue cosechando una larga lista de premios y distinciones académicas en reconocimiento a su carrera profesional.

Miembro de numerosos comités y diferentes sociedades científicas (U.S. National Academy of Sciences, Institute of Medicine of the National Academy of Sciences, American Academy of Arts and Sciences, American Philosophical Society), a excepción quizá del Premio Nobel, recibió los mayores honores: “The Lasker Medical Research Award”, “Award of the National Medal of Science”, “The Robert Koch Gold Medal”, “The Prince Mahidol Award 2002” , “Special Lifetime Achievement Award” por la OMS, “Sabin Heroes of Science Award”, Premio Especial por “Achievement and Legacy” del CDC, “The San Marino Prize”, “Albert Sabin Gold Medal” y el “Lifetime Achievement” de la Sabin Foundation.

Sus compañeros también le han hecho homenajes, multiplicados gracias a su longevidad ya que los recibió cada vez que cumplía años (75, 80, 85) y le dedicaron congresos científicos (58) . A sus cuatro nietos, sus dos hijas y Lorraine les llega ahora el tiempo del recuerdo hacia el que afirmaba: “siempre quise hacer algo útil”.

NOTAS Y REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1.- Dove A. Maurice Hilleman. Nat Med. 2005 Apr; 11(4 Suppl): S2.

El artículo recoge testimonios sobre la figura de Hilleman con ocasión de un homenaje que le dieron sus colegas el 26 de enero en Filadelfia. Curiosamente, aparece en la revista el mismo mes de su óbito y la reseña del volumen y el suplemento coinciden con la fecha exacta del mismo, otra casualidad que hubiera hecho las delicias del humor negro de Hilleman.

2.- Hilleman MR. Six decades of vaccine development-a personal history. Nat Med. 1998 May;4(5 Suppl):507-14

3.- Hilleman MR. Personal historical chronicle of six decades of basic and applied research in virology, immunology, and vaccinology. Immunol Rev. 1999 Aug;170:7-27.

4.- Hilleman MR. Vaccines in historic evolution and perspective: a narrative of vaccine discoveries. Vaccine. 2000 Feb 14; 18(15):1436-47.

5.- Hilleman MR. Vaccines in historic evolution and perspective: a narrative of vaccine discoveries. J Hum Virol. 2000 Mar-Apr; 3(2):63-76.

6.- Plotkin SA. The late sequelae of Arrowsmith. Pediatr Infect Dis J. 2002 Sep; 21(9):807-9. Es un resumen de su discurso de aceptación de la Albert Sabin Gold Medal de 2002, otorgada por la Sabin Foundation, honor que también recibió Hilleman en 1997.

7.- Sinclair Lewis, Premio Nobel de Literatura en 1930, obtuvo por esta novela el Pulitzer de 1925. El protagonista Martin Arrowsmith es un joven que tras estudiar medicina encontrará en Max Gottlieb, un huraño investigador, al mentor que le encaminará al estudio de la inmunología como campo de investigación. La novela se adentra en las dudas de Martin sobre el ejercicio de la medicina como clínico, que le reportará fama y dinero o la soledad del laboratorio. También muestra la feroz competitividad entre laboratorios de la industria por conseguir resultados y patentes. Lewis fue asesorado para escribirla por su amigo Paul De Kruif, un bacteriólogo autor de “Cazadores de microbios” (1926), excelente perspectiva novelada de las vidas de Pasteur, Roux, Bruce, Reed, Koch, Ehrlich y un largo etcétera de investigadores. Ambas lecturas de innegable interés para los vacunólogos.

8.- Los libros editados por Hilleman son: “The induction of interferon”, ed. W.H. Freeman (1971), “Immunological studies on the psittacosis-lymphogranuloma group of viral agents” , “DNA Vaccines: A New Era in Vaccinology” con Liu M y Kurth R como coeditores, ed. New York Academy of Sciences (1995) y “Assessment and Management of Risks Associated With Hepatitis B: Effectiveness of Intervention”, con Douglas RG como coeditor, ed. Hanley & Belfus (1991). Ha participado escribiendo capítulos en otros como “Vaccinia, vaccination, vaccinology” de Plotkin y Fantini, ed. Elsevier, 1996, donde se encarga de dos revisiones, la dedicada a las vacunas frente a hepatitis y la de parotiditis.

9.- Sela M, Hilleman MR. Therapeutic vaccines: realities of today and hopes for tomorrow. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Oct 5;101 Suppl 2:14559. Epub 2004 Sep 21. Su último artículo referenciado en Medline.

10.- Hilleman MR. Critical overview and outlook: pathogenesis, prevention, and treatment of hepatitis and hepatocarcinoma caused by hepatitis B virus. Vaccine. 2003 Dec 1;21(32):4626-49

11.- Hilleman MR. Strategies and mechanisms for host and pathogen survival in acute and persistent viral infections. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Oct 5;101 Suppl 2:14560-6. Epub 2004 Aug 5

12.- Hilleman MR. Personal reflections on twentieth century vaccinology. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2003 Jun;34(2):244-8

13.- Hilleman MR. Overview of the needs and realities for developing new and improved vaccines in the 21st century. Intervirology. 2002; 45(4-6):199-211.

14.- Hilleman MR. Overview: past and future of immunologic intervention in the pathogenesis, prophylaxis and therapeusis of hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol. 2002 Dec;17 Suppl:S449-51

15.- Hilleman MR. Realities and enigmas of human viral influenza: pathogenesis, epidemiology and control. Vaccine. 2002 Aug 19;20(25-26):3068-87

16.- Hilleman MR. DNA vectors. Precedents and safety. Ann N Y Acad Sci. 1995 Nov 27;772:1-14

17.- Hilleman MR. Current overview of the pathogenesis and prophylaxis of measles with focus on practical implications. Vaccine. 2001 Dec 12;20(5-6):651-65

18.- Hilleman MR. Overview of the pathogenesis, prophylaxis and therapeusis of viral hepatitis B, with focus on reduction to practical applications. Vaccine. 2001 Feb 28;19(15-16):1837-48

19.- Hilleman MR. Overview of vaccinology with special reference to papillomavirus vaccines. J Clin Virol. 2000 Oct;19(1-2):79-90

20.- Hilleman MR. Overview of viruses, cancer, and vaccines in concept and in reality. Recent Results Cancer Res. 1998;154:345-62

21.- Hilleman MR. Discovery of simian virus 40 (SV40) and its relationship to poliomyelitis virus vaccines. Dev Biol Stand. 1998;94:183-90

22.- Hilleman MR. A simplified vaccinologists’ vaccinology and the pursuit of a vaccine against AIDS. Vaccine. 1998 May;16(8):778-93

23.- Hilleman MR. Strategies for the achievement of prophylactic vaccination against HIV. Antibiot Chemother. 1996;48:161-72

24.- Hilleman MR. Overview: practical insights from comparative immunology and pathogenesis of AIDS, hepatitis B, and measles for developing an HIV vaccine. Vaccine. 1995 Dec;13(18):1733-40

25.- Hilleman MR. Whether and when an AIDS vaccine? Nat Med. 1995 Nov;1(11):1126-9

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Información general

18/08/2006

ENCEFALITIS CENTROEUROPEA

LA ENFERMEDAD

La encefalitis centroeuropea (TBE, tick-borne encephalitis) es una enfermedad transmitida por garrapatas producida por el virus TBEV (tick-borne encephalitis virus), de la familia Flaviviridae. Existen tres subtipos: el occidental (o europeo), el siberiano y el de Extremo Oriente. El cuadro clínico más característico es un síndrome gripal seguido de afectación neurológica (encefalitis o meningitis), pero tanto la gravedad de la enfermedad como su distribución epidemiológica varían según el subtipo de virus.

Reservorio y vías de transmisión

El ciclo vital del virus tiene como huéspedes primarios en la naturaleza a pequeños mamíferos silvestres, como roedores, y también al ganado doméstico (ﬁg. 1). Así mismo, el virus ha sido detectado en algunas especies de aves. Todos estos animales pueden tener el virus en su torrente sanguíneo sin afectación patente de su ciclo biológico, lo que permite una transmisión continuada a los artrópodos transmisores de la enfermedad a los humanos: las garrapatas. Estas se infectan al picar a un huésped animal con virus en la sangre y, tras reproducirse el virus en la garrapata, puede infectar personas a través de la picadura. Las mencionadas especies animales, así como las garrapatas, actúan de reservorios manteniendo la presencia del virus en la naturaleza. Las garrapatas infectadas transmiten el virus a su descendencia por vía transovárica.

Figura 1.
Esquema del ciclo vital del virus de la encefalitis centroeuropea¹.
Fuente: US NationalLibrary of Medicine

Aunque las garrapatas son el vehículo de transmisión a los humanos más frecuente, englobando varias especies según el subtipo de virus, también se han descrito otras formas de transmisión, como la ingestión de leche no pasteurizada o de queso proveniente de animales infectados, especialmente cabras, ovejas y vacas. Excepcionalmente se ha descrito algún caso de transmisión directa de persona a persona a través de transfusiones sanguíneas y de leche materna.

Manifestaciones clínicas

Hasta dos tercios de las infecciones humanas son asintomáticas. El periodo de incubación, desde la picadura hasta la aparición de los primeros síntomas de la enfermedad, es de 8 días (pudiendo variar de 2 a 28 días). En los casos en que la forma de infección ha sido la vía digestiva, la incubación se acorta hasta 3 o 4 días.

La forma típica de la enfermedad es con síntomas neurológicos de aparición súbita, en dos tiempos. Tras la inoculación del virus por la garrapata se produce un periodo de viremia inicial con ﬁebre y síntomas similares a los de un proceso gripal (malestar general, mialgias, cefalea), que continúa con un periodo afebril de alrededor de 20 días. Tras este periodo, una proporción moderada de casos (5-30%) inicia una fase de afectación neurológica del sistema nervioso central, que varía en cuanto al grado de afectación y gravedad.

Entre el 1% y el 20% de las personas con esta enfermedad muere, y el doble, 40 de cada 100, terminan con secuelas neurológicas. La enfermedad es más grave en los individuos de mayor edad, aunque también se ha descrito una importante proporción de secuelas en casos de infección en la infancia².

Como ya se ha señalado, la gravedad y el curso clínico de la enfermedad varían según el subtipo de virus causante. El subtipo europeo es mortal en menos de un 2% de los casos; en el subtipo siberiano, este porcentaje es del 2-3%; y en el subtipo de Extremo Oriente, el de mayor gravedad, la letalidad (proporción de muertos entre los afectados por la enfermedad) asciende a un 20-40% de los casos.

Este virus está relacionado con el virus de la enfermedad de Louping, el virus Langat y el virus Powassan, todos ellos capaces de producir un cuadro clínico similar de afectación neurológica.

Situaciones de riesgo

El riesgo para los viajeros se presenta en las zonas endémicas, preferentemente durante los viajes de verano, cuando se hacen excursiones o acampadas en áreas rurales o boscosas. Se ha estimado que uno de cada 10.000 niños no vacunados viajeros a una zona endémica durante 1 mes de la temporada de transmisión padecerá la enfermedad.

Carta del director- Enero 2015

18/08/2006

Carlos RODRIGO GONZALO DE LIRIA
Servicio de Pediatría. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Universidad Autónoma de Barcelona
e-mail: crodrigo.germanstrias@gencat.cat

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El calendario vacunal es una secuencia temporal de inmunizaciones que se administran de forma generalizada y sistemática en un país o área geográfica determinada^1,2. Puesto que la inmensa mayoría de las vacunas se administran en la infancia y la adolescencia, habitualmente se refiere a las vacunaciones que se implementan a esas edades, aunque cada vez más se extiende hasta la edad adulta.

Un calendario vacunal no es un concepto unívoco; ni necesariamente homogéneo. Es una selección lógica, razonada, científica, asequible y, en mayor o menor medida, posibilista y asumible de las enfermedades que deseamos prevenir, la edad a la que consideramos adecuado iniciar y proseguir la inmunización, el intervalo entre dosis, las pautas de administración e, incluso, los preparados farmacéuticos comerciales que consideramos preferible utilizar.

Parece fácil, ¿verdad? Pues no lo es en absoluto. De hecho, la elección de las vacunas y las vacunaciones que van a formar parte de un calendario vacunal es uno de los procesos más complejos con que se encuentran las autoridades sanitarias que tiene la responsabilidad política, social y económica de implantarlo y hacerlo con éxito.

Tan complicado es, y precisa de tantas consideraciones teóricas y prácticas, que ninguna de las Comunidades Autónomas españolas –cada una con las competencias en asuntos de salud pública en su poder- ha coincidido con ninguna otra al establecer su calendario vacunal^3,4. Y lo mismo puede decirse de la enorme diversidad de calendarios vacunales que existe entre los países de la Unión Europea. Estos hechos dejan claro que no es sencillo, y que la existencia de divergencias tiene fundadas explicaciones. Y se presta a las presiones, a la demagogia, a las discusiones interesadas, a las opiniones individuales y de grupos o colectivos. Y las hay razonables, y las hay justificadas, y las hay “basadas en la evidencia”, y las hay premonitorias, y las hay… En cualquier caso, hay que reconocer que se puede llegar a resultados similares de éxito con estrategias diferentes y que sólo construyéndolo de forma conjunta entre todas las partes implicadas se podría llegar a alcanzar un calendario vacunal único^5,6.

¿Es bueno que haya tal disparidad de calendarios vacunales en un mismo país y en una misma Región (la Europea) de la OMS? No, por supuesto. ¿Es malo? No, tampoco, aunque es verdad que resultaría más cómodo y fácil de entender para todos. Es real como la vida misma. Las vacunas y, en consecuencia, los calendarios vacunales no son ajenos a las circunstancias, características, vicisitudes, debates, defensores acérrimos y detractores contumaces que afectan a tantos y tantos órdenes de nuestras vidas y nuestra sociedad. Es propio de las condiciones y peculiaridades de la sociedad en que vivimos: occidental, sustancialmente egoísta, desarrollada y rica en relación a otras muy numerosas, con un sistema político basado en elecciones democráticas periódicas, esencialmente liberal en lo económico. Con el bienestar como objetivo innegociable. Con políticas sociales variables y variadas. Con ingredientes demagógicos y mediáticos innegables. Con prepotencias y miedos coexistiendo y alternándose. A menudo caprichosa e incongruente, que exige perfección a las actuaciones y tecnologías sanitarias, sin aceptar fácilmente los riesgos y compromisos colectivos.

Las vacunas, la indiscutible medida más eficaz y eficiente para la supervivencia y la salud de la población mundial después de la potabilización del agua -no por frase manida, no por su apariencia de tópico, deja de ser verdad y es necesario recordarlo porque a menudo parece olvidarse-, son denigradas desde tribunas y escenarios muy diversos, algunos sorprendentes. Hay voces contrarias que proceden de la sanidad; de personas con una imponente capacidad de atracción mediática, aunque nada en realidad haga presumir auténtico conocimiento de la cuestión; de políticos de todo el arco parlamentario, sin que se espere de ellos unos conocimientos mínimos, aún pese a tener alguna titulación sanitaria; de afectados, con independencia de la relación causal o casual de la vacuna en la afectación.

Lo de estos últimos merece un respeto especial y unas consideraciones. Respeto hacia quienes han sufrido un efecto adverso por las vacunas y respeto por quienes han padecido una enfermedad que se hubiese podido evitar con una inmunización que no se hizo. Unos y otros deben recibir una especial atención sociosanitaria y todas las ayudas públicas que requieran^7,8. Pero no pueden ser quienes dicten las actuaciones en asuntos de vacunas porque no son ecuánimes. No pueden serlo; obligatoriamente están sesgados por motivos de su padecimiento, sea haber recibido una o sea no haberla recibido. En este sentido, es muy significativa la situación con respecto a la vacuna de la poliomielitis: simultáneamente se presentan agraviados de hace 50 años que consideran que el retraso en la decisión de vacunar frente a la polio en España es culpable de su enfermedad y graves secuelas y denuncias de damnificados por la vacuna oral de virus atenuados –la vacuna que por su bajo coste y facilidad de administración más ha hecho por la eliminación de la polio del planeta- que sufrieron una enfermedad paralítica ocasionada por el virus presente en la vacuna.

Todo en esta vida tiene beneficios y riesgos. Lo que ocurre es que en relación a las vacunas, a todas las vacunas actualmente comercializadas, los beneficios esperados superan de forma rotunda y bien contrastada con criterios científicos y datos reales los potenciales riesgos^9,10. Que los hay y que no deben omitirse ni negarse. Que merecen una atención muy rigurosa acorde con lo que una sociedad seria, consciente, avanzada, con valores humanos y éticos debe hacer para compensar adecuadamente a los escasísimos –y enfatizo lo de escasísimos- ciudadanos que por motivos idiosincráticos la mayoría de las veces (y, por lo tanto, ni presumibles ni evitables) sufren un mal como consecuencia de proveer de un gran bien a la mayoría¹¹. Es un efecto indeseable que sabemos que sucede en un porcentaje ínfimo de ocasiones, pero que sucede, y que debemos reconocer para no perder la credibilidad.

Es evidente que se necesita un calendario vacunal para que todos los niños de un determinado territorio reciban las vacunaciones que se consideren más oportunas, y que lo hagan a unas edades definidas con el objetivo de optimizar tanto el momento de la aplicación de la inmunización como las coberturas vacunales al facilitar su implementación¹². Pero no es imprescindible que sea idéntica en todos los territorios colindantes. Y aquí está un aspecto importante: ¿qué necesidad hay de que los países limítrofes tengan el mismo calendario o de que las distintas comunidades autónomas de un país dispongan de un calendario vacunal único, sean o no confinantes? Lo que sí es necesario es que haya acuerdo sobre qué vacunas deben formar parte del calendario vacunal para la población de ese territorio, pero desde un punto de vista conceptual, y me atrevería a decir que médico (con lo que este término implica de componentes sanitario, científico, humano y social), no es imprescindible la coincidencia en su totalidad. En realidad, es una decisión de política sanitaria y se debe establecer bajo esas coordenadas, no las de los dictámenes emocionales, asamblearios o puramente científicos. Éste es un ámbito superior. Sí que ha de hacerse con exigencias de precisión y objetividad propias de la metodología de las ciencias, pero en los terrenos de incertidumbre o de coste de oportunidad hay que aplicar criterios que combinen la salud pública con el bienestar social y la sostenibilidad del sistema sanitario y económico general.

Y aquí aparece un nuevo concepto que considero crucial: el valor –en su acepción filosófica- de las vacunas. La cualidad que poseen algunas realidades consideradas bienes por la cual son estimables; y, como señala la definición del Diccionario de la Real Academia, los valores tienen polaridad en cuanto son positivos o negativos, y jerarquía en cuanto son superiores o inferiores.

Para mí no hay la menor duda de que las vacunas tienen polaridad positiva y jerarquía superior. Y, en tanto a esto, en condiciones estándar (sin una enfermedad o predisposición epidemiológica diferencial) se debería procurar que todos los niños del territorio al que corresponde un calendario vacunal oficial –sea cual fuere su extensión y límites- reciban, o por lo menos se les ofrezca la posibilidad real de recibirlas (recordemos que en España no son obligatorias), todas y exactamente las mismas vacunaciones. Se debe decidir muy bien y con la máxima escrupulosidad médica y de justicia sanitaria y social, qué vacunas han de integrar el calendario vacunal, y garantizarlas a la población bajo financiación pública. El enorme valor de las vacunas se pierde cuando se convierte en algo discriminatorio, comprable con dinero particular. Hay que proteger el valor, altísimo, de las vacunas, por sí mismo y frente a los realmente peligrosos -para la salud de la población- movimientos antivacunas¹³.

Estamos viviendo una situación de alto riesgo que me recuerda aquel refrán que dice “entre todos la mataron y ella sola se murió”, por cuanto hay demasiados actores –muchos de ellos con auténtica buena voluntad y la mayoría con razones y motivos aceptables pero no con perspectiva comunitaria- que están contribuyendo a la minusvaloración y pérdida de prestigio de las vacunas.

No se deben dar justificaciones insuficientes o incorrectas para explicar la retirada de una vacuna que lleva años utilizándose. No se deben aducir beneficios o riesgos que no están adecuadamente contrastados y verificados. No se debe recomendar que compren una vacuna para su hijo a unos padres que no la van a poder pagar.

Todos los calendarios vacunales, de las 17 Comunidades Autónomas y de las dos Ciudades Autónomas, que conviven en España son excelentes. Ninguna diferencia entre ellos es realmente substancial en nuestro medio y corresponden, exclusivamente, a la libertad de decisión y autonomía en cuestiones de salud pública de que disponen esos territorios. En todos ellos está garantizada la protección adecuada, universal y gratuita frente a la difteria, el tétanos, la tos ferina, las infecciones causadas por Haemophilus influenzae tipo b, la hepatitis B, el meningococo C, el sarampión, la rubéola, la parotiditis, la varicela en adolescentes de ambos sexos antes de llegar a la edad adulta y el papilomavirus en las chicas adolescentes. Y se hace con unas pautas de primovacunación y de dosis de refuerzo absolutamente contrastadas y válidas dentro de sus pequeñas diferencias^3,4. Además, alguna comunidad o ciudad autónoma incluye otras vacunas que sus comités o consejos asesores han considerado oportunas y que su sistema sanitario local se ha avenido a financiar, priorizando ese gasto sobre otros intereses y necesidades: la hepatitis A en Melilla, Ceuta y Cataluña; la varicela en la infancia en Navarra, el neumococo en Galicia, la tos ferina en embarazadas para proteger a los lactantes menores de 4 meses en Cataluña¹⁴.

No es inequidad que una Comunidad Autónoma, con distintos presupuestos, distintas prioridades políticas en educación, cultura, bienestar social, salud, protección ciudadana, etcétera, tenga algunas vacunas en su calendario que otras no tienen. Son distintas opciones tomadas libre y legítimamente; no tenemos por qué exigir igualitarismo una vez estén aseguradas las condiciones fundamentales y, en el tema que nos ocupa, las vacuna consideradas imprescindibles y pertinentes por la Consejería de Salud o Sanidad. Lo que es inequidad es dejar al albur del dinero, de poder pagar o no, algo tan importante, tan valioso, tan merecedor de nuestra defensa y protección como son las vacunas que ponemos a nuestros niños y adolescentes.

¿Cuál es la situación en los países de nuestro entorno económico y social, además de epidemiológico? Pues no es muy diferente a lo que sucede en España, con las diversidades decididas por sus autoridades sanitarias. Veamos unos cuantos ejemplos paradigmáticos dentro de la Unión Europea (28 países)^15,16. Sólo ocho países recomiendan la vacunación frente a la varicela, de los cuales únicamente Austria (que no la financia), Alemania, Chipre, Grecia, Letonia y Luxemburgo vacunan en el segundo año de vida; los otros dos son España e Italia, que la recomiendan y financian exclusivamente en los preadolescentes sin antecedentes de haber pasado la enfermedad ni haber sido vacunados. De rotavirus vacunan siete países y de neumococo¹⁹.

Hay tres países (Dinamarca, Reino Unido y Suecia) que sólo vacunan de hepatitis B a los hijos de madres infectadas por hepatitis B. Sólo cuatro países, incluido España, vacunan de meningococo C durante el primer año de vida; otros nueve vacunan con una única dosis entre los 12 y 15 meses de vida.

Sólo Grecia –país con el calendario vacunal más completo de la UE- vacuna de hepatitis A en el segundo año de vida. Austria, como con otras vacunas, la recomienda pero no la sufraga. Y la República Checa la administra en la edad adulta (a partir de los 18 años).

Muy sorprendente y curioso es lo que ocurre con la vacunación de la encefalitis transmitida por garrapatas, enfermedad propia de unos pocos países centroeuropeos. Mientras Austria aplica una inmunización sistemática y repetida desde los primeros meses de vida, con dosis de refuerzo cada cinco años hasta la edad de 60 años y cada tres años a partir de entonces, su vecina Alemania ni la contempla, la República Checa la administra en adultos y Finlandia la limita a los habitantes de la isla de Aland mayores de 3 años.

La denostada por grupos españoles antivacunas inmunización frente al papilomavirus es recomendada a las niñas preadolescentes en 20 países de la UE; es decir, es una de las vacunas que suscita más interés y consenso de utilidad.

Todos los países vacunan de forma sistemática frente a tos ferina, tétanos, poliomielitis, Haemophilus influenzae tipo b, sarampión, rubéola y parotiditis.

Vacunan de la gripe a todos los niños entre los 2 y 4 años seis países (Finlandia, Malta, Eslovaquia, Eslovenia y Reino Unido; Austria, como en otras ocasiones, recomienda pero no costea la vacuna). Reino unido es el único que utiliza una vacuna intranasal de virus vivos atenuados.

Estas ostensibles diferencias de calendarios vacunales entre países de la UE, dignos de total consideración en cuanto a su capacidad de tomar las decisiones que consideren más adecuadas en asuntos de salud pública, pone de manifiesto la dificultad de llegar a un acuerdo unánime entre distintos responsables y expertos en prevención de enfermedades infecciosas y autoridades sanitarias de las poblaciones (países, regiones, comunidades) que tiene a su cargo. Con las escasas excepciones de infecciones de ámbito local, el resto de inmunizaciones que he mencionado son potencialmente aplicables a todos los niños de todos los países¹⁷. Sin lugar a dudas, no son razones de eficacia ni de seguridad lo que lleva a no incorporarlas en los calendarios vacunales¹⁸, sino que los criterios son de política sanitaria, e incluyen también otros conceptos como el coste de oportunidad, y otros valores como la priorización de los gastos en busca de la mejor utilización de los recursos y la mayor equidad en la atención de las necesidades de los ciudadanos.

Quienes consideramos que las vacunas en general, y la práctica totalidad de las comentadas en este artículo, merecen una mayor priorización, tenemos el deber de explicar y justificar muy bien en términos comparativos con otras medidas sanitarias el valor preeminente de las inmunizaciones^19,20. Y lo tenemos que hacer convenciendo a todas las partes implicadas en las decisiones de salud de la bondad y los beneficios para la población de disponer de un calendario vacunal lo más amplio posible y, desde luego, gratuito para todos los que lo necesiten8. Sólo las vacunas financiadas por los gobiernos –estatales o autonómicos-, o por las entidades sociales que se creen para llegar a donde no lleguen estos, son realmente valiosas y válidas en una sociedad con cultura ética del bienestar.

Mientras tanto, nos hemos de conformar con disponer del calendario vacunal posibilista para cada Comunidad Autónoma –en tanto que responsable legal de la salud pública de sus ciudadanos- que hayamos sido capaces de consensuar en los comités y consejos asesores de vacunaciones. Y deberemos evitar las confrontaciones entre las sociedades científicas y las administraciones, que por muy bienintencionadas que sean no aportan valor real. Los esfuerzos hay que dirigirlos a persuadir de forma convincente y, en última instancia, a demostrar de manera irrefutable que tenemos razón. Es obvio que para conseguir esto las administraciones públicas deben escuchar la opinión y permitir participar en las tomas de decisiones al colectivo profesional que más ha hecho por el éxito de la vacunación universal en España, los pediatras, auténticos artífices de la gran aceptación de las inmunizaciones infantiles por parte de los padres y, por ende -trabajando junto con los técnicos de los programas de vacunación que hacen que las vacunas estén disponibles y las enfermeras que las aplican- de las excelentes tasas de cobertura vacunal alcanzadas y mantenidas desde hace años en nuestro país²¹. De esta forma sería mucho más fácil alcanzar acuerdos y lograr un compromiso común por el bien de las vacunas, de los niños y, en definitiva, de la sociedad.

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Vacunación en el viajero

18/08/2006

Con el objetivo de proporcionar información útil sobre las vacunas del viajero, la Asociación Española de Vacunología, a través de su Grupo de Trabajo de Vacunas del Viajero, ha elaborado estos documentos en los que se explica todo lo relacionado con las vacunas del viajero, organizados por enfermedades.

Cada uno de ellos contiene información ampliada sobre la enfermedad en cuestión, medidas preventivas y vacunas disponibles.

ENCEFALITIS GARRAPATA

Criterios utilizados para las recomendaciones de vacunación a viajeros

18/08/2006

Las vacunas a recomendar a cada viajero están en función de las características clínicas del viajero y del viaje.

Vacunas de uso rutinario

Se consideran de uso rutinario las vacunas habitualmente incluidas en los calendarios sistemáticos de vacunación de niños y adultos.
Se aconseja a los viajeros que tengan todas las vacunas de uso rutinario al día, en caso contrario valorar la actualización del calendario vacunal. Por ejemplo, se recomienda que la vacuna del tétanos-difteria o tétanos-difteria-tos ferina esté siempre actualizada, ya que hay riesgo en todos los países. La vacuna triple vírica se recomienda a todos los viajeros presuntamente susceptibles al sarampión, la rubéola o las parotiditis, independientemente del país al que se viaje.

La hepatitis B se aconseja en aquellos viajeros que puedan estar expuestos a fluidos corporales o sangre. Ello incluye, entre otros, a viajeros que vayan a realizar tareas de cooperación (sanitarios, educadores, etc) o con contacto sexual con la población local.
A los viajeros de 60-65 años o más se aconseja la vacunación frente a la gripe y la enfermedad neumocócica.

La recomendación de la vacuna de la poliomielitis se ha basado en aquellos países en que la OMS reporta endemicidad de poliomielitis, en cuyo caso la vacunación frente a la poliomielitis estaría generalmente recomendada, y en países con existencia de casos importados o en los países colindantes a los países endémicos, en que se recomendaría a los viajeros que puedan tener un estrecho contacto con la población autóctona (cooperantes, aventureros, etc.).

Vacunas recomendadas en viajeros

La recomendación de la vacuna frente a la hepatitis A se ha realizado a viajeros a países considerados de endemicidad alta o moderada (OMS).

Se ha recomendado la vacunación frente a la enfermedad meningocócica a viajeros a países pertenecientes del denominado “cinturón de la meningitis” en África y a países que requieren un certificado internacional durante el periodo de peregrinación a la Meca (Arabia Saudí). (OMS, CDC)

La recomendación de la vacuna frente a la rabia se ha realizado a viajeros a zonas geográficas consideradas endémicas (OMS) cuando vayan a realizar estancias en áreas rurales, montañismo o, deportes de aventura (actividades al aire libre o que impliquen contacto con animales mamíferos particularmente murciélagos), tareas de cooperación, exposición ocupacional o, con un acceso limitado a los centros de salud en caso de agresión por animales potencialmente infectados.

La recomendación de la vacuna frente a la encefalitis centroeuropea se ha realizado a viajeros en estrecho contacto con la naturaleza (naturalistas, campistas, etc) a zonas geográficas consideradas de alta endemicidad (ECDC, adaptado de Linquist L, Vapalahti O, Lancet Infect Dis. 271:1861, 2008).

La recomendación de la vacuna frente a la encefalitis japonesa se ha realizado a viajeros que realizan estancias prolongadas en medios rurales y selváticos en zonas geográficas consideradas de riesgo (CDC).

La vacunación frente a la fiebre tifoidea se recomienda a viajeros a países considerados endémicos (CDC), especialmente a aquellos que realicen estancias prolongadas, en zonas rurales y en contacto con población local. Se ha considerado generalmente recomendada en los países del sur y sudeste asiático.

La vacunación frente al cólera se recomienda a viajeros a países en que la OMS ha notificado casos autóctonos durante el periodo 2010-2011, en que además, las circunstancias del viaje, especialmente estancias largas y pobres de higiene, podrían facilitar el riesgo de infección.

Finalmente, la vacuna frente a la fiebre amarilla se ha recomendado a viajeros a zonas geográficas consideradas endémicas (OMS, CDC) y se ha indicado de forma obligatoria en aquellos países que pueden requerir el certificado de vacunación internacional si se proviene de un país endémico. (OMS).

Vacunas obligatorias

Las únicas vacunas que pueden ser exigidas a nivel internacional (certificado internacional de vacunación) son: la de la fiebre amarilla (en ciertos países de África, Ásia, Sudamérica y Oceanía cuando se procede de un área endémica) y la de la meningitis meningocócica tetravalente (Arabia Saudí).

Adverse events following vaccination with an inactivated, Vero cell culture-derived Japanese encephalitis vaccine in the United States, 2009-2012

18/08/2006

Rabe I, Miller E, Fischer M, Hills S. Vaccine available on line 9 December 2014.

Palabra clave: Encefalitis japonesa. Vacuna. Seguridad. VAERS.

En marzo de 2009 la FDA de los Estados Unidos aprobó una vacuna inactivada cultivada en células Vero para su uso en población adulta (Ixiaro), tras los ensayos clínicos en 3.558 receptores sanos de la vacuna. Los autores revisan los efectos adversos declarados al sistema de declaración pasiva VAERS tras recibir la vacuna los adultos de más de 17 años entre mayo de 2009 y abril de 2012. Las tasas d estos efectos se calcularon mediante las dosis distribuidas en el país que ascendieron a 275.848. En este periodo de 3 años se reportaron al sistema 42 efectos adversos con una tasa de 15.2/100.000 dosis distrubuidas. De estos 42 reportes, el 12% se clasificaron como graves (1.8/100.000) y no se declaró ningún fallecimiento. Los efectos más comúnmente reportados fueron las reacciones de hipersensibilidad (4.4/100.000) aunque no se declararon casos de anafilaxia. También se reportaron tres casos de efectos que incluían al sistema nervioso central (una encefalitis y dos convulsiones) con una tasa de 1.1/100.000 aunque en los tres casos coincidió con la recepción de otras vacunas. Los autores concluyen que los datos de vigilancia postcomercialización sugieren que la vacuna Ixiaro tiene un buen perfil de seguridad, lo que coincide con lo encontrado en los ensayos clínicos previos a la comercialización. Aun así proponen que se continúe con la monitorización de cualquier evidencia de efectos neurológicos o de efectos muy infrecuentes.

[mas información]

Vacunas para el viajero

18/08/2006

Cada uno de ellos contiene un resumen sobre la enfermedad en cuestión, medidas preventivas y vacunas disponibles contra la enfermedad. Mediante esta sección, la Asociación Española de Vacunología busca resolver todas las dudas en relación a las vacunas del viajero, así como compartir recomendaciones de viaje, bibliografía y otros recursos.

ENCEFALITIS GARRAPATA

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Noticias

Posicionamiento de la Asociación Española de Vacunología sobre las recomendaciones de la vacuna frente al dengue en viajeros

Actualidad, Población general-Información para pacientes, Vacunas para el viajeroPor Asociación Española de Vacunología 17/09/2024

El Grupo de Trabajo de Vacunación del Viajero de la Asociación Española de Vacunología ha elaborado un posicionamiento sobre las recomendaciones de la vacuna frente al dengue en viajeros que puedes leer a continuación.

50 años del Programa Ampliado de Inmunización (PAI)

18/08/2006

La Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció en 1974 el Programa Ampliado de Inmunización (PAI; en inglés EPI, Expanded Program Inmunization) para proteger a los niños de todos los países mediante la vacunación contra seis enfermedades (BCG, DTP, poliomielitis y sarampión).

El PAI se inició con el objetivo de proporcionar acceso universal a las vacunas que salvan vidas para los niños de todo el mundo. Este programa se conoce ahora como Programa Esencial de Inmunización. A través de esfuerzos de colaboración entre socios como la OMS, UNICEF, Gavi y otros, el PAI puede fortalecer aún más su impacto, asegurando que la inmunización esencial siga siendo una prioridad global y continúe salvando vidas a lo largo de generaciones.

En los 50 años transcurridos se han introducido otras seis vacunas sistemáticas (hepatitis B, Haemophilus influenzae tipo b, antineumocócica conjugada, rubeola, rotavirus y VPH en la niñas), sumando un total de 12 vacunas. Además, se añadió la vacuna frente a la COVID-19 en los adultos.

En marzo de 2023 se establecieron otros grupos de vacunas para situaciones y circunstanciales especiales:

Recomendaciones para ciertas regiones: encefalitis japonesa, fiebre amarilla y encefalitis transmitida por garrapatas producida por el virus TBE.
Recomendaciones para algunas poblaciones de alto riesgo: fiebre tifoidea, cólera, meningococo (A, C y ACWY), hepatitis A, rabia, dengue y malaria.
Otras recomendaciones para programas de inmunización con ciertas características: parotiditis, gripe y varicela.

El 50 aniversario del PAI, que se celebra este año 2024, será una oportunidad, indica Kite O’Brien, directora del Departamento de Inmunización, Vacunas y Productos Biológicos de la OMS, no solo para reflexionar sobre los logros pasados, sino también para establecer objetivos ambiciosos de futuro, que quizá sea lo más importante.

Fernando Moraga-Llop Vocal sénior y portavoz de la AEV

Historias de la vacunología: El viajero que cazaba microbios: Robert Koch (1843-1910)

18/08/2006

Historias de la vacunología: El viajero que cazaba microbios: Robert Koch (1843-1910)

Noviembre 2005

Autor: Dr. José Tuells ( tuells@ua.es )
Departamento de Enfermería Comunitaria, Medicina Preventiva y Salud Pública e Historia de la Ciencia. Universidad de Alicante.
Palabra clave: Otros aspectos

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EL VIAJERO QUE CAZABA MICROBIOS: ROBERT KOCH (1843-1910)

Figura 1. Mosca de la especie Glossina, transmisora del Tripanosoma brucei rhodesiense / T.b. gambiense

Por estos días, hace exactamente cien años, Robert Koch se encuentra en las islas Sese, un pequeño archipiélago ugandés situado en un perdido lugar de la zona noroeste del lago Victoria.

En muy pocos meses, la enfermedad del sueño se ha cobrado 18.000 vidas entre un total de 30.000 habitantes de aquella región. Koch se afana en precisar métodos de detección del tripanosoma en sangre y en describir su ciclo en el insecto que actúa como vector (1) .

La mosca tsé-tsé, del género Glossina (Figura 1) , tiene extrañas costumbres. No es ovípara, su larva sale directamente del cuerpo de la madre y rampa con vivacidad hasta esconderse entre la arena o el humus (Figura 2) .

Figura 2. Larva y pupa de Glossina

A veces viven en enjambres tan densos que son detectados y evitados por los indígenas. Cuando vuelan producen un característico zumbido que les valió el apelativo fonético de “tsé-tsé”.

De día se desplazan a enorme velocidad y resulta imposible atraparlas, de noche languidecen y se dejan capturar. La tsé-tsé chupa la sangre de manera espectacular. Su picadura dura apenas veinte segundos y contra lo que se suele decir no es muy dolorosa, pero si está infectada por el minúsculo parásito, puede trasmitirlo a la sangre (Figura 3) y al multiplicarse en el organismo afectar al sistema nervioso.

Algún tiempo después se produce un estado comatoso que da nombre a la enfermedad y cuyo pronóstico es muy sombrío. La mosca tsé-tsé se siente atraída por el color negro, de ahí su predilección por los africanos o los misioneros vestidos con sotana negra. Los indígenas tienen una forma de alejarlas, cubrir de excrementos a su ganado, porque esta mosca, curiosamente, huye del olor fecal. Pero esta práctica no es muy aplicable al hombre.

Robert Koch ensaya algunos métodos para eliminar al parásito. Piensa en exterminar a los cocodrilos, parasitados por picaduras de la mosca entre sus placas dérmicas o cuando duermen con la boca abierta.

Pero no es posible borrar del mapa a todos los cocodrilos. Koch y sus acompañantes incendian cientos de hectáreas de bosque sin éxito. El humo y los vapores odoríferos también resultan ineficaces. Inventan trampas para moscas. La más chocante, en la isla del Príncipe, consiste en vestir a los trabajadores indígenas de negro e impregnarles la ropa con cola. Cuentan que en una plantación capturaron por este método más de 100.000 moscas en un año (1) .

Figura 3. Formas de T. b. gambiense en sangre periférica

Como cita sorprendentemente Burnet, “el reservorio del virus es el negro y no se le puede exterminar para preservarlo contra la enfermedad” (1) . La gente se irá desplazando a zonas poco infectadas y los misioneros cambiarán su sotana negra por una blanca. Los europeos empezarán a usar ropa blanca y mosquiteras. Koch ensayará la sal arsénica, el atoxyl, como quimioterapia. Años después se utilizará la pentamidina (1) .

Robert Koch recibe entonces la noticia de que le han concedido el Premio Nobel. Vuelve de África y un día después de su 62 cumpleaños, el 12 de diciembre de 1905 pronuncia en Estocolmo su discurso “Estado actual de la lucha contra la tuberculosis”.

El hijo del inspector de minas

Figura 4 . Retrato de Robert Koch (1843-1910)

Heinrich Herrmann Robert Koch (Figura 4) nació el 11 de diciembre de 1843 en Clausthal, un pequeño pueblo de la montañosa región del Harz. Era el tercero de la saga de trece hijos que tuvieron Herrmann Koch y Mathilde Juliette Biewend.

El padre, un hombre abnegado que se esforzó en darle educación a su numerosa prole, era inspector de minas (2) . De él heredará Robert Koch su pasión por los viajes. A la edad de cinco años Robert asombra a sus padres; él solo, con la ayuda de unos periódicos, ha aprendido a leer.

Será una prueba precoz de inteligencia, constancia y tenacidad, cualidades que le acompañarán a lo largo de su vida. Robert estudia en la escuela local, el Gymnasium y se dedica a coleccionar todo tipo de objetos: plantas, piedras, cristales o insectos. Diseca animales, juega al ajedrez y lee a Goethe. Muestra un gran interés por la biología (1, 3, 4) .

En 1862 parte de su ciudad natal hacia Gottingen, en cuya universidad estudia medicina. Allí recibirá la influencia de un profesor de anatomía, Jacob Henle, que había publicado en 1840 un trabajo sosteniendo que las enfermedades infecciosas eran producidas por organismos parásitos vivos, el “contagium vivum”.

En 1866 obtiene su Doctorado cum laude en Medicina y parte a Berlín para estudiar química durante seis meses. El profesor de Patología Rudolf Virchow es la figura dominante y poderosa de aquél escenario (3) . Koch que no quiere ser médico de pueblo y no puede ser médico militar, piensa que lo mejor es enrolarse como médico de a bordo en un barco de los que navegan a Estados Unidos. Su padre y Emmy Fraazt, con la que se casa ese mismo año, le convencen para que pase un examen y ejerza en su país (5) .

Tras una breve estancia en el hospital de Hamburgo, obtiene en 1867 la dirección médica de un establecimiento para niños retrasados en Langenhagen, cerca de Hannover. Para completar su sueldo se compra un caballo y hace visitas a domicilio. Gana poco dinero y el pequeño hospital le reduce la paga.

Con su mujer encinta se traslada a Niemegk, donde no tiene mejor suerte. Sueña de nuevo con emigrar a EEUU como dos de sus hermanos a los que les va muy bien. Sin embargo se traslada nuevamente, en julio de 1869, a Rackwitz (Posen) donde las cosas empiezan a mejorar. Tiene clientes, se dedica a la apicultura e inventa una máquina electro-terapéutica (1) .

En 1870 estalla la guerra franco-prusiana, Koch se enrola como voluntario y pasa varios meses en campaña (6) . En 1872 obtiene el puesto de Médico de Distrito ( Kreisphysicus ) en Wollstein (Posen), donde residirá hasta 1880. Gana 900 marcos al año, firma certificados, alerta sobre epidemias y epizootias, asegura el servicio de vacunaciones jennerianas y obtiene plaza en los hospitales católico y protestante. La clientela llega y Koch se convierte en un honorable médico de pueblo. El día de su 29 cumpleaños, su mujer le regala un microscopio (3,8) .

Un laboratorio doméstico

Figura 5. Koch en su laboratorio (1896)

La casa de Wollstein es lo bastante grande para que Koch destine un espacio a construir un pequeño laboratorio (Figura 5) . Los ganaderos están preocupados por la alta incidencia de carbunco que devasta los rebaños de la región y en ocasiones afecta a pastores o cardadores de manera fatal.

Koch decide volcarse en la investigación de esta enfermedad cuya bacteria, el Bacillus anthracis , había sido identificada pocos años antes por Pollender (1849), Rayer y Davaine (1850). Se desconocía cual era el mecanismo de producción de la enfermedad.

Koch dispone un lugar para todo tipo de pequeños animales. Divide la habitación que le servía como consulta en dos partes, dedicando una zona a rudimentario laboratorio: vidrios, una pequeña estufa, instrumentos fotográficos y el microscopio.

Tiene 32 años y recorre los mataderos tomando muestras de sangre de ovejas. Empieza a convertirse en cazador de microbios. Inocula a ratones sanos con sangre carbuncosa y como carece de jeringuillas, lo hace con pequeñas astillas que esteriliza calentándolas en la estufa de cultivo. Los ratones mueren a las veinticuatro horas, pero esto no prueba nada, puede deberse a cualquier otro germen.

Hay que aislarlo, cultivarlo y después inocularlo. Inicia entonces, de manera solitaria y pese a su escasa formación como investigador, un riguroso y metódico ensayo. Lo consigue utilizando una gota de humor acuoso del ojo de un buey como medio de cultivo. Sobre un cubreobjetos transparente que calienta con anterioridad para eliminar todo germen, pone la gota en la que introduce una pequeña porción de bazo de ratón muerto de carbunco.

Encima de la gota pone otra lámina de vidrio alargada y más gruesa donde ha practicado una concavidad para que la gota no toque al vidrio. Unta el portaobjetos con vaselina para que se adhieran las láminas y con gran destreza invierte el dispositivo obteniendo lo que se llama la “gota pendiente”.

Nada puede penetrar en esa gota, es una especie de acuario en miniatura con un medio de cultivo ideal. A las pocas horas, observa una actividad de los pequeños bastoncillos, se dividen en dos, en cuatro, en ocho, hasta el infinito y la gota se llena de una masa de miles de estos seres vivos que se reproducen a vertiginosa velocidad (Figura 6) .

Figura 6. Microfotografía de Bacillus anthracis, original de Robert Koch.

Esto no prueba su virulencia. Toma una porción de gota y la introduce en otra estéril, y luego en otra, hasta ocho veces para obtener un cultivo puro. Entonces inocula con una astilla impregnada de este cultivo a un ratón que muere al día siguiente.

Los bastoncillos de Davaine son la causa de la enfermedad. Luego repite el experimento con cobayas, conejos y ovejas. Todos mueren. Koch, sin embargo, tiene todavía dudas. No cuenta su hallazgo.

¿Por qué un rebaño de ovejas sanas es llevado a un magnífico pastizal y de repente empiezan a morir? Sabe por los ganaderos del fenómeno de los “campos malditos”. Koch observa además que cuando deja al aire libre un porta con uno de sus cultivos pierde su actividad. No obstante conservados a la temperatura del cuerpo de un ratón, sufren una transformación. Dentro de los microbios se ha desarrollado otra forma. Serán las esporas (Figura 7) .

Figura 7. Microfotografía de esporas y células vegetativas de B. anthracis

Koch comprueba hasta la saciedad que estas esporas no aparecen en los cuerpos de los animales cuando están vivos, solo se forman cuando han muerto y si su cuerpo permanece caliente algún tiempo. Las esporas son muy resistentes y pueden sobrevivir en los campos donde se ha enterrado animales muertos de carbunco. Meses o años después, un animal que paste en un campo puede ingerir esporas que se transforman de nuevo en bacilo contagiante.

Koch demuestra que el bacilo puede producir el carbunco con o sin contacto con el animal y completa el ciclo epidemiológico de la enfermedad. Es el primero en la historia en producir en condiciones experimentales este ciclo. El 22 de abril de 1876 escribe a Ferdinand Cohn, profesor de Botánica de la Universidad de Breslau solicitándole una entrevista para exponer sus hallazgos. El 30 de abril, en presencia de Cohn y otros profesores como Weigert, Traube o Cohnheim, Robert Koch efectúa una demostración histórica durante tres días.

Apenas habla, solo repite una y otra vez una experiencia que entusiasma a sus colegas: “dejadlo todo, vengan a ver a Koch, este hombre a hecho un gran descubrimiento con métodos simples, precisos y definitivos de su propia creación” decía Cohnheim llamando a sus colaboradores (1,3,4,8) .

Koch envía un mes más tarde la memoria que va a cambiar su carrera y que publica en la revista “Contribución a la Biología de las Plantas” de la que Cohn es editor, con el título de "La etiología del carbunco basado en el ciclo de desarrollo del Bacillus anthracis " (1876) (9) . Con tal estado de la cuestión, en 1877, el ministro francés de agricultura encarga a Pasteur estudiar el problema del carbunco. Koch ha descubierto su epidemiología, Pasteur hará lo mismo con su profilaxis.

El bacilo con epónimo y los postulados

Cohn y Cohnheim se convierten en animadores científicos y leales amigos de Koch que, tras la calurosa acogida en Breslau, decide repetir la experiencia ante Virchow en Berlín, encuentro del que guardará mal recuerdo por la actitud distante de éste.

Koch pasa tres años dedicado a cimentar los fundamentos de lo que serán las modernas técnicas bacteriológicas: los métodos de coloración con anilina, iniciados por Ehrlich, la óptica del microscopio utilizando aceite de cedro para el objetivo de inmersión o aplica su afición por la fotografía a la microscopía para obtener microfotografías. Trabaja febrilmente pero necesita salir de Wollstein y contar con un buen laboratorio.

En 1878, junto a Weigert y Cohn publica un trabajo en el que afirman que a cada tipo de infección corresponde un microorganismo específico que pone fin a la teoría del polimorfismo bacteriano.

En 1880 es llamado a Berlín para trabajar en el Departamento Imperial de Salud y aunque al principio no le asignan un lugar adecuado, consigue la ayuda de dos colaboradores, Loeffler y Gaffky, poniéndose a trabajar en mejoras de los métodos de cultivo de gérmenes en medio sólido como la patata o el agar. Experimenta también métodos de esterilización con agentes físicos y químicos. Comprueba la mayor eficacia del vapor de agua sobre el calor seco, la menor capacidad antiséptica del ácido fénico respecto al iodo y el sublimado corrosivo.

En el VII Congreso Internacional de Medicina, celebrado en Londres en agosto de 1881, Koch expuso sus métodos de cultivo y Pasteur, que más tarde se convertiría en rival, admitió con entusiasmo: “ C’est un grand progrès, Monsieur!” (3,4) . El tema estrella de aquel congreso fue la tuberculosis y Koch vuelve a su laboratorio decidido a encontrar la causa de esta enfermedad que lideraba las estadísticas de mortalidad en Europa, tanto en población infantil como en el grupo de edad entre 15 y 45 años.

Villemin (1865) había demostrado su transmisibilidad, sin aportar la prueba de su contagiosidad, Cohnheim y Salomonsen confirmaron mediante inoculaciones esta hipótesis, negada por los que la suponían una enfermedad neoplásica, hereditaria o como Virchow, un proceso dual (10) .

Figura 8. Microfotografia de M. tuberculosis, tinción ácido-alcohol resistente

Tras siete meses de duro trabajo Koch aísla el bacilo de la tuberculosis (Figura 8) y el 24 de marzo de 1882, en una reunión mensual de la Sociedad Fisiológica de Berlín lo comunica en un texto titulado “Sobre la tuberculosis”.

Asistían a la reunión Dubois Reymond, Loeffler, Helmholtz o Ehrlich que enmudecieron ante la exposición. Éste último recuerda, no obstante, que: “todos los presentes estuvieron profundamente conmovidos y esa noche vivimos la más grande experiencia científica”. Virchow se levantó sin hacer ningún gesto expresivo y abandonó la sala.

Publicado como “La etiología de la tuberculosis” el 10 de abril en el Berliner Medizinische Wochenschrift , el texto es reproducido en The Times, The New York Times o The New York Tribune en días posteriores y alcanza todos los lugares del planeta.

Koch se convierte en una celebridad mundial y enuncia sus célebres postulados: el microorganismo debe estar presente en todos los individuos con la misma enfermedad, debe ser recuperado del individuo enfermo y poder ser aislado en medio de cultivo, el microorganismo proveniente de ese cultivo debe causar la misma enfermedad cuando se le inocula a otro huésped y e l individuo experimentalmente infectado debe contener el microorganismo.

Alemanes y franceses se convierten en las dos máximas potencias mundiales en investigación. Koch y Pasteur son los dos gigantes que simbolizan una rivalidad en el mundo de la ciencia que sus dos países ya mantienen en otros terrenos tras los conflictos de expansión territorial.

Los debates con Pasteur

La polémica alcanza a los trabajos de los dos hombres de ciencia, que se enfrentan abiertamente. Era una mezcla de patriotismo y competencia por la supremacía científica que tuvo su punto de arranque en unos comentarios sobre la vacuna contra el carbunco conseguida por Pasteur.

En una revista alemana, Koch, Gaffky y Loeffler arremeten contra el francés con “un punto de nacionalismo y mala fe indignos de su talento” (1) , dicen que es incapaz de cultivar microbios en estado puro y de atenuar su virulencia.

Afirman que no sabe distinguir el vibrión séptico de la bacteria carbuncosa, que su vacuna anticarbunco carece de valor y que los gusanos no juegan ningún papel en la etiología de esa enfermedad. Poco después, durante el mes de septiembre de 1882, se celebra en Ginebra un Congreso Internacional de Higiene, Koch está pletórico por su descubrimiento del bacilo tuberculoso. Pasteur refuta las opiniones de Koch.

En su alocución se produce un incidente cuando al citar el texto de Koch y sus colaboradores, éste último se agita en su asiento, se levanta, protesta y con mala cara se marcha, declinando discutir con Pasteur al que anuncia que le responderá por escrito. Al parecer el malentendido estuvo en una frase que Koch interpretó como “orgullo de los trabajos alemanes” en lugar de “resumen de los trabajos alemanes” como aludía Pasteur.

En diciembre de 1882, Koch publica un texto titulado “La inoculación preventiva del carbunco. Réplica al discurso pronunciado por Pasteur en Ginebra”. Acepta aquí el valor de la vacuna pero se mantiene en sus posiciones. Koch expone sus argumentos y carga las tintas sobre el tono emocional que utilizó Pasteur y que él considera un ataque personal, afirma además que ambos tienen diferencias fundamentales en sus métodos para investigar las enfermedades infecciosas (11) .

La respuesta de Pasteur no se hace esperar y el día de Navidad de 1882 escribe su “Carta abierta a Monsieur Koch” en donde afirma que ha envuelto su propósito científico de aires nacionalistas, “Usted, Señor, que ha llegado a la ciencia en 1876, después de los grandes nombres que acabo de citar, debería reconocer que es deudor de la ciencia francesa” (1,12) .

Dos editoriales del Boston Medical and Surgical Journal , en enero y marzo de 1883 analizan el desencuentro entre los dos científicos, Pasteur, “que se presentaba como el segundo Jenner y Koch representante de la escuela de investigadores germanos” (13,14).

Un artículo de Mollaret (15) describe las distintas veces en que ambos se citaron en discursos o escritos a lo largo de una relación que se inició en el congreso de Londres de 1881 cuando Pasteur, ya consagrado y con 59 años, reconoce los méritos de un Koch veintiún años más joven. Luego llegó la acritud y la polémica. Algo por otra parte muy usual entre los hombres de ciencia.

“Pasteur era un genio intuitivo y enriqueció la medicina sin haber visto a un solo enfermo, para Koch, en cambio, sólo tenía valor lo que era fuerte por su solidez y se basaba en la experiencia. Las ideas de Pasteur tenían alas, la genialidad de Koch, según Ehrlich, consistía en la sana razón elevada al cuadrado” (4) .

Los viajes, ¡por fin!

Figura 9. Koch en Egipto estudiando el cólera (1884)

Figura 10. Koch en Egipto acompañado de colaboradores

Koch es reconocido en todo el mundo y aunque sigue investigando sobre la tuberculosis, recibe la noticia de que el cólera está llamando a las puertas de Europa. Ha llegado a Egipto (Figuras 9-10) y un violento brote epidémico estalla en Damiette durante una feria anual, extendiéndose por el delta del Nilo. Se entabla una carrera entre Francia y Alemania, entre Pasteur y Koch.

Éste último se desplaza al frente de la Comisión Germana del Cólera acompañado de Gaffky, Fisher y Treskow. La misión francesa está compuesta por Roux, Nocard, Strauss y Thuillier, un joven de 27 años que era una de las promesas de la incipiente microbiología. Las dos misiones se instalan en Alejandría.

Encuentran los mismos gérmenes en distintos enfermos, pero fracasan al intentar inocularlos en animales. Cuando la epidemia, bruscamente, empieza a remitir, Thuillier enferma de cólera y muere en 24 horas. Los alemanes se acercan a presentar condolencias a sus colegas y rivales franceses, consuelan a Roux y rinden un sencillo homenaje al fallecido (1,8) .

Figura 11. Microfotografia de Vibrio cholerae

Koch sabe que ha encontrado el germen, el Vibrio cholerae (Figura 11) , pero no ha demostrado que sea el causante de la enfermedad. Mientras los franceses vuelven a su país, Koch solicita permiso y decide ir a la India, la cuna del cólera. “En Calcuta la misión alemana se aloja en el Medical College Hospital .

Las condiciones de trabajo son ideales, hay cólera por todas partes de Bombay a Madras. Koch tiene un programa preciso, autopsia y análisis microscópico de cadáveres, análisis biológico de gérmenes, estudio de su comportamiento en medio artificial, búsqueda en agua, tierra y aire, estudios estadísticos. Tres semanas después lo tiene. El bacilo en forma de coma, que no se encuentra más que entre los coléricos, ha sido cultivado en gelatina

Figura 12. Colonias bacterianas que crecen en las placas de gelatina nutricia, logradas por Koch en 1896

Figura 13. Aparato para la preparación de placas de gelatina lograda por Koch

(Figuras 12-13) .

El agua es fundamental para su difusión. Desde que Calcuta se aprovisiona de agua potable la mortalidad ha descendido. Las ropas de enfermos y cadáveres contaminan el entorno. Los depósitos de agua de las aldeas sirven de medio para que se multiplique. Pero la inoculación a animales no puede realizarse porque estos son refractarios al germen, a diferencia del carbunco o la tuberculosis” (1) .

En contra de uno de sus propios postulados, Koch ha tenido éxito. Es aclamado en Alemania como un héroe, lo recibe el Emperador y lo colman de honores y de una gratificación de 100.000 marcos. Algunos detractores como Pettenkoffer o Emmerlich llegan a beber vibriones coléricos para demostrar su inocuidad, lo que casi les cuesta la vida.

Figura 14. Koch en África, 1886

Koch realizará a partir de entonces varios viajes por África (Figura 14) y Asia, cumpliendo su sueño de juventud, reclamado por distintos países para estudiar enfermedades como la malaria, la peste bovina o la enfermedad del sueño.

Desde 1885 a 1891 trabaja como profesor de Higiene en la Universidad de Berlín, impartiendo cursos para formar futuros bacteriólogos, tanto civiles como militares.

Es una época viajera, en la que conoce países exóticos y empieza a distanciarse de su mujer. Ella no le acompaña en sus viajes y aunque le ayudó en sus años difíciles prefiere una vida tranquila. En el plano científico son también años menos productivos. Va de una enfermedad a otra, de un país a otro, pero le persigue la idea de encontrar un remedio contra la tuberculosis.

EXPEDICIONES Y CONGRESOS DE ROBERT KOCH

1883-1884	Cólera en Egipto y la India
1885	Conferencia de Sanidad en Roma
1896-1897	Peste Bovina en Sudáfrica
1897	Peste en la India
1897-1898	Peste, malaria, Fiebre de Texas y Enfermedad Sueño en África
1898	Malaria en Italia
1899	Malaria y quinina en Italia
1899-1900	Malaria en Batavia (Yakarta) y Nueva Guinea
1901	Congreso Internacional de Tuberculosis en Londres
1901-1902	Malaria en Italia e Istria (Islas Brioni)
1903-1904	Theileriosis y peste equina en Rhodesia
1904-1905	Mosca tsétsé y Tripanosomiasis en África (expedición privada)
1906-1907	Enfermedad del Sueño en África
1908	Conferencia Internacional sobre Enfermedad del Sueño, Londres
1908	Congreso Internacional sobre Tuberculosis, Washington

El espejismo que empaña una reputación

Como señala Darmon (1) , el 4 de agosto de 1890 pudo ser una fecha memorable en la historia de la tuberculosis. Bajo la presidencia de Virchow se abre en Berlín el X Congreso Internacional de Ciencias Médicas, cuyo discurso inaugural pronunciará Robert Koch (16) .

Había expectación por conocer lo que diría, se había filtrado que haría un gran anuncio. Y Koch dijo que había encontrado una sustancia capaz de detener el crecimiento del bacilo de la tuberculosis no sólo en el tubo de ensayo sino también en el animal enfermo (cobayas infectados).

El efecto fue inmediato. La esperanza de la curación en seres humanos era tangible. ¿No había encontrado el bacilo? ¿Por qué no podía haber descubierto el remedio? El mundo entero se hace eco de la noticia, los medios de comunicación lo aclaman, el mundo científico le aplaude. Koch guarda secreto sobre la composición de su producto que llamarán “linfa de Koch”. La industria farmacéutica le hace ofertas fabulosas para comercializarlo, él lo ofrece al Emperador, será el Estado quién deba difundirlo.

Koch es invitado a la Sociedad Médica de Viena donde los profesores Billroth y Dintel le rinden un homenaje. Hasta la prensa francesa le halaga. Anna Thiele, una mujer de 23 años es la primera en recibir la “linfa”, ocupando en el imaginario colectivo el lugar de James Phipps o Joseph Meister, los primeros inoculados por Jenner (viruela) y Pasteur (rabia) (1) .

“Todo el mundo cree que la medicina está en posesión de una sustancia misteriosa que actúa poderosamente sobre los tejidos tuberculosos destruyéndolos. La sustancia se convierte en secreto de estado. Se especula con el precio que tendrá.

Algunos dicen que también curará otras enfermedades. Los farmacéuticos ponen mala cara ya que la mayoría de su clientela son tuberculosos que toman siropes o vinos fortificantes. Berlín se convertirá en la capital de los milagros. El gobierno adelanta un crédito para construir allí un centro análogo al Instituto Pasteur con laboratorios y una clínica de 150 camas.

París será destronada como capital de la microbiología” (1) . Miles de médicos acuden a Berlín. Koch no para de dar entrevistas a periodistas de todo el planeta. Los hoteles se llenan de enfermos. La ciudad está invadida por un ejército de tuberculosos. Algunos embaucadores llegan a vender cerveza esterilizada en lugar de la “linfa”. La atmósfera se torna malsana. Aunque el estado ha fijado el precio en 5 pfennige algunos hacen fortuna cobrando por tratamientos anticipados sumas fabulosas (1) .

La panacea, lamentablemente, tras ser administrada a numerosos enfermos empieza a producir graves efectos indeseables, incluso la muerte de algunos pacientes. Los vieneses dan la alarma recomendando utilizar la “linfa” con prudencia. Koch está contra las cuerdas, el 18 de diciembre ve como muere uno de sus propios pacientes y otro, tras diez inyecciones, queda maltrecho. Koch se rinde, cae de su pedestal. “Koch desenmascarado, la linfa germánica despojada de sus velos” dice un titular de prensa (1) .

El 15 de enero de 1891, Koch desvela la composición: “el remedio con la ayuda del cual he instituido el tratamiento curativo de la tuberculosis es un extracto glicerinado de cultivos puros del bacilo de la tuberculosis” (1) .

Tal vez se apresuró, presionado por el gobierno y el espíritu competitivo de la microbiología, alcanzando su más sonoro fracaso (16) . Años después, rebautizada como “tuberculina” la sustancia se convirtió en una inestimable ayuda para el despistaje de la tuberculosis. Una semana después de la declaración de Koch, Behring, uno de su asistentes aplica con éxito un suero antidiftérico.

Controvertido padre de la bacteriología

El Gobierno mantiene su idea de favorecer la investigación y crea en Berlín (1891) el Instituto de Enfermedades Infecciosas (más tarde Instituto Robert Koch) cuya dirección ocupará éste hasta 1904 en que le sucederá Gaffky (Figura 15) .

Figura 15. Koch, Director del Instituto de Higiene de Berlín

Figura 16 . Koch con su esposa Hedwig Freiberg en Suecia para recibir el Nobel (1905)

La vida personal de Koch también dará un giro cuando a los cincuenta años (1893) se divorcia de su mujer. Se volverá a casar el mismo año con una joven actriz de 19 años que ha conocido en un teatro. Hedwig Freiberg (Figura 16) , será una esposa modelo y le acompañará en todas sus expediciones africanas, pero el escándalo y la habladuría que supone en aquella sociedad no abandona a Koch el resto de su vida.

Hasta el final de sus días continuará trabajando. Ha creado una gran escuela de investigadores y ha establecido un método. Entre sus discípulos y colaboradores se encuentran algunos de los grandes científicos de la época: Loeffler, Fraenkel, Flugge, Gaffky, Behring, Pfeiffer, Ehrlich, Wasserman o Kitasato. Solía decir que “una vez hallados los métodos, los descubrimientos me cayeron en el regazo como frutos maduros”.

Figura 17. Koch en 1910

Además del Nóbel que ahora cumple su centenario, Koch recibió grandes honores. Quizá uno de los mejores recuerdos, en el que se aúnan reconocimiento y viaje exótico fue su estancia en Japón durante 1908.

Allí recibió grandes pruebas de afecto por parte de su amigo Kitasato. El pueblo japonés lo acogió como un gran personaje y pronunció una conferencia en la Academia Japonesa de Ciencias en la que resumió sus trabajos sobre la enfermedad del sueño.

Para conmemorar su presencia, Kitasato fundó la “Sociedad Japonesa para la Prevención contra la Tuberculosis”. El padre de la bacteriología murió de un ataque cardíaco el 27 de mayo de 1910 en Baden-Baden (Figura 17).

Contaba 66 años de edad, fue incinerado y sus cenizas están depositadas en un mausoleo que se erigió en el ala sudoeste de su Instituto. De él nos queda hoy su imborrable recuerdo y un pequeño museo (Figura 18). Nuestro agradecimiento.

Figura 18. Museo Robert Koch

Bibliografía

1. Darmon P. L´homme et les microbes, XVII-XX siècle. Paris, ed Fayard, 1999.

2. Herrmann Koch fue un hombre activo e inteligente, que a pesar de las dificultades económicas para mantener a tan extensa familia, once hijos y dos hijas, amaba la lectura y disponía de una pequeña biblioteca. Coleccionaba sellos y jugaba al ajedrez, afición que transmitió a su hijo Robert. Había empezado a trabajar como simple minero, pero fue ascendiendo a capataz, maestro en la escuela de mineros y, posteriormente, inspector de las explotaciones mineras del Harz. Llegó a formar parte del Real Consejo Superior de Minería. Siempre vivió modestamente y su mayor ilusión era viajar. Conocía París, Marsella, Nápoles y había estado en Inglaterra y Noruega por razones de trabajo, un hecho poco frecuente para alguien de la pequeña burguesía luterana de un pueblo del corazón de Alemania (1,7) .

3. Ligon BL. Robert Koch: Nobel Laureate and controversial figure in tuberculin research. Seminars in Pediatric Infectious Diseases 2002; 13 (4): 289-299

4. Pérez-Miravete A. Vida y obra de Roberto Koch. Premio Nóbel de Fisiología y Medicina 1905. Bol Med Hosp Infant Mex 2001; 58 (8): 589-598

5. Koch intentó sin éxito, fue declarado inhábil por su fuerte miopía, ayudar a su país en la guerra austro-prusiana de 1866. Tras ese rechazo pasa el examen de Estado en Hannover, prueba que le habilitaba para ejercer como médico. En la Alemania de la época, era el estado quien atribuía un puesto a los médicos, que no podían ejercer libremente donde quisieran sin pasar ese examen. Emmy Fraazt, su primera mujer, hija del intendente de Clausthal era su prometida desde hacía siete años y prefería para su marido una vida tranquila trabajando en un pueblo con pacientes en lugar de viajar. Con ella tuvo a su única hija Gertrude, nacida en 1868, que más tarde colaboraría con su padre en algunos experimentos (1,4) .

6. Koch estuvo en Saint-Privat como médico del X Cuerpo de Ejército, luego se encarga del hospital de tifoideos de Neuf-Château (cerca de Orleáns) y más tarde es trasladado a Faubourg Bannier. Al quinto mes de guerra el general médico le repatría, la victoria alemana parece segura y en Rackwitz lo reclaman (7) .

7. Unger H. Roberto Koch, la novela de su vida. Ediciones del Zodíaco, Barcelona, 1944. Traducción española de la biografía novelada datada en 1936 “ Robert Koch: Roman eines großen Lebens ”, con prólogo del tisiólogo Rafael Serra Godoy. Una de las innumerables obras que reconstruyen la vida de Koch, tiene un apéndice con dos cartas autógrafas del famoso bacteriólogo.

8. Kruif P. Los cazadores de microbios. Aguilar Ediciones, Madrid, 1954.

9. El trabajo sobre el carbunco le conquistó grandes apoyos y le abrió las puertas del mundo científico. Con las propias palabras de Koch, el artículo se inicia: “Davaine ha demostrado decisivamente que el carbunco puede ser transmitido con sangre fresca y seca de animales infectados, solamente cuando la sangre contiene los bacilos característicos, y que estos bacilos eran bacterias. Él atribuyó la transmisión de carbunco al hombre, y a los animales a la diseminación de este bacilo, que permanece viable en el estado seco por largos períodos de tiempo”. “Sin embargo, una variedad de objeciones ha sido elevada a las conclusiones de Davaine. Algunos investigadores han producido carbunco inyectando sangre que contenía bacilos pero han fallado en demostrar bacterias en los animales así infectados y, contrariamente, otros creen haber transmitido la enfermedad con sangre libre de gérmenes; aún otros han notado que la transmisión del carbunco depende no solo del agente contagioso que puede estar presente en las capas superficiales del suelo sino que las condiciones de éste también influyen”. “El acceso a casos de carbunco en animales me ofreció la oportunidad de aclarar estas dudas. Yo, rápidamente llegué a la conclusión de que los principios de Davaine eran sólo parcialmente correctos” (4) . Un doble mérito hay que señalar en este trabajo, el propósito del mismo que fue demostrar la participación de las esporas en la transmisión del ántrax y la otra quizás más trascendente, en la utilización de una metodología científica original que posteriormente fue dada a conocer por Koch (4) .

10. Villemin observó que podía trasmitirse de un hombre o una vaca a un conejo, Cohnheim y Salomonsen la inocularon en la cámara anterior de ojos de conejo y Tappeiner infectó perros por inhalación de material infeccioso.

11. Puede encontrarse el texto en inglés de la carta de Koch, consultado el 24 de noviembre 2005]

12. Cita tomada de Darmon, 1999. También puede leerse la réplica de Pasteur a Koch en una traducción al inglés de Cohn, consultado el 24 de noviembre 2005]

13. Dr. Robert Koch’s Latest Estimate Of Pasteur’s Methods And Discoveries, And Of The Present Position Of the General Inoculation Problem. Boston Medical and Surgical Journal, January 18, 1883 , Vol. CVIII, Nº 3. [Acceso el 22 de noviembre de 2005, en Pasteur Koch controversy]

14. Pasteur’s Reply To Koch. Boston Medical and Surgical Journal, March 1, 1883 , Vol. CVIII, Nº 9. [Acceso el 22 de noviembre de 2005, en Pasteur Koch controversy]

15. El artículo de Mollaret HH, publicado en 1983 y titulado “Contribución al conocimiento de las relaciones entre Koch y Pasteur” puede encontrarse en una traducción de Cohn et. al. , acceso el 14 de noviembre 2005]

16. Kaufmann S. A short history of Robert Koch´s fight against tuberculosis: Those who do not remember the past are condemned to repeat it. Tuberculosis 2003; 83: 86-90

17. Nobel Lecture, December 12, 1905 . [Acceso el 14 de noviembre de 2005]

Ya disponible la versión ampliada del documento de consenso sobre el calendario de vacunaciones del adolescente elaborado por la AEV junto con otras dos sociedades científicas

18/08/2006

Ya puedes acceder a la versión ampliada del documento de consenso sobre el calendario de vacunaciones del adolescente*, elaborado por la Asociación Española de Vacunología junto con otras dos sociedades científicas.

La Asociación Española de Vacunología (AEV), la Asociación Española de Pediatría (AEP) con su Comité Asesor de Vacunas (CAV), y la Sociedad Española de Medicina de la Adolescencia (SEMA) lanzaron en junio un documento de consenso sobre el calendario de vacunaciones del adolescente.

En este documento de consenso se analiza el calendario correspondiente a una franja de edad específica, la adolescencia, sin perder en ningún momento la visión global de las inmunizaciones, plasmada desde 2019 en el Calendario común de vacunación a lo largo de toda la vida del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud; la última versión es de 2023.

Accede aquí a la versión ampliada del documento de consenso Calendario de vacunaciones del adolescente

*Francisco José Álvarez García, Ana María Grande Tejada, Ignacio Güemes Heras, Antonio Iofrío de Arce, Fernando Moraga Llop, Félix Notario Herreros, Jaime Jesús Pérez Martín, Pepe Serrano Marchuet, José Valdés Rodríguez,

Calendario de vacunaciones del adolescente. Consenso AEV, CAV-AEP y SEMA,

Anales de Pediatría,

Volume 99, Issue 2,

2023,

Pages 122-128,

ISSN 1695-4033,

https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2023.05.009.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1695403323001224)