A medida que se van caracterizando las respuestas de células T en la infección por SARS-CoV-2, recientemente se ha reportado un hallazgo sorprendente a este respecto: los linfocitos de entre el 20% y el 50% de donantes de sangre no expuestos previamente al virus manifiestan una reactividad significativa a un pool de péptidos antigénicos del virus. Los autores de la revisión, investigadores del Center for Infectious Diseases de La Jolla Institute y de la University of California en San Diego llevan a cabo en Nature Reviews Immunology una revisión de los trabajos publicados sobre esa temática.

Un estudio de Grifoni comprobó reactividad en el 50% de muestras de sangre de donantes americanos obtenidas entre 2015 y 2018, mucho antes de que apareciera el SARS-CoV-2. Se detectó reactividad de células T frente a la espícula S en mayor medida que frente a otros epítopes del virus, asociándose esa reactividad mayoritariamente a los T-CD4+, con una contribución menor de los T-CD8+. De modo similar, otro estudio holandés demostró reactividad de células T-CD4+ y T-CD8+ frente a la espícula en uno de cada diez no expuestos y en dos de cada diez frente a antígenos distintos a S.

Un tercer estudio llevado a cabo en Alemania reportó respuestas T positivas frente a la espícula en el 34% de los donantes seronegativos al SARS-CoV-2. El penúltimo estudio proviene de Singapur y también constató respuestas T a las proteínas de la nucleocápside nsp7 o nsp13 en el 50% de sujetos sin historia de contacto con el virus, sin historia de padecimiento de COVID-19 o sin historia de contacto con pacientes con infección o enfermedad. Un último estudio realizado en Inglaterra, también demostró reactividad en no expuestos. En definitiva, cinco estudios de diversas localizaciones geográficas han reportado evidencias de células T preexistentes que reconocen al SARS-CoV-2 en una fracción significativa de la población.

Estos primeros resultados apuntan a la existencia de una reactividad cruzada, pero se desconoce la fuente de esas células T o si, en su caso, son de memoria. Se especula que pueden haberse originado de células T de memoria derivadas de la exposición a los coronavirus de los catarros comunes (HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-NL63 o HCoV-229E) que circulan con profusión en humanos y son responsables de síntomas respiratorios leves- más del 90% de la población es seropositiva frente al menos tres coronavirus comunes-.

Se preguntan los autores cuáles pueden ser las implicaciones de esos hallazgos, ya que podrían influir en la gravedad de la infección, de manera que los que tienen un alto nivel de células preexistentes de memoria T-CD4+ pudieran generar una respuesta inmune más rápida e intensa en caso de exposición al SARS-CoV-2. Ello limitaría la intensidad del cuadro clínico -las células foliculares de memoria T-CD4+ helper podrían facilitar una respuesta de anticuerpos neutralizantes y los CD4+ y CD8+ de memoria facilitarían la inmunidad antivírica directa en pulmón y nasofaringe inmediatamente después de la exposición-.

Si esta inmunidad preexistente tuviera relación con los coronavirus estacionales, sería importante conocer mejor los patrones de la exposición a los mismos en espacio y tiempo. Asimismo, el tener un patrón cíclico que puede diferir según zonas geográficas podría correlacionarse con la carga de enfermedad grave por SARS-CoV-2. Más aún, hipótesis altamente especulativas relacionadas con la existencia de células T de memoria podrían explicar los cuadros menos graves en la infancia. En cualquier caso, no está plenamente dilucidada la distribución de esas infecciones por edades y el tipo de inmunidad que causan, por lo que se debe tener precaución para evitar generalizaciones o conclusiones en ausencia de datos.

Por otra parte, esa inmunidad preexistente podría influir en los resultados de la vacunación específica, generando respuestas inmunes más rápidas e intensas, especialmente en lo concerniente a los anticuerpos neutralizantes, dependientes de las células T helper. Pero, adicionalmente, podrían suponer un factor de confusión, especialmente en la fase I de ensayos clínicos -si los voluntarios con inmunidad preexistente se distribuyeran desigualmente entre los grupos podrían producirse conclusiones erróneas-. Hasta ahora se ha asumido que esa reactividad siempre sería beneficiosa o irrelevante, pero cabe la posibilidad de que sea nociva por mecanismos del tipo del “pecado original antigénico” o de la inmunopatología (antibody dependent enhancement).
Los autores concluyen el artículo con la constatación de que existe cierto grado de reactividad inmune preexistente en la población y, se postula, aunque no demostrado, que podría ser debida a infecciones previas por coronavirus estacionales causantes de los catarros comunes. Esa reactividad podría tener implicaciones para la gravedad del COVID-19, para la inmunidad comunitaria y para el desarrollo de vacunas.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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Investigadores de Public Health England han publicado en la revista Clinical Infectious Diseases los resultados obtenidos en cuanto a las hospitalizaciones por tosferina en lactantes, una vez ampliado el periodo aconsejado de vacunación de la embarazada con Tdap. Al cambiar la horquilla de 28-32 semanas a 20-32, el número de término y pretérmino menores de sesenta días ingresados por tosferina grave pasaron de 62 a 60 en el caso de los primeros y de 20 a 9 en el caso de los segundos (p=0.06). Adicionalmente, las coberturas de vacunación crecieron del 60% entre septiembre 2014-marzo 2016 al 70% entre septiembre 2016-marzo 2018.

Los autores piensan que sus hallazgos pueden resultar útiles para aquellos países que disponen de un programa de vacunación en embarazadas, ya que pueden aumentar la cobertura de vacunación y optimizar la protección de los pretérmino.

La farmacéutica GlaxoSmithKline se ha comprometido con la compañía canadiense Medicago al suministro de adyuvante pandémico para su vacuna recombinante de virus-like particle (CoVLP). La inclusión del adyuvante puede generar una respuesta booster y reducir la cantidad de antígeno necesario por dosis, permitiendo llegar a mayor número de personas.

Medicago tiene previsto disponer de su vacuna para mediados del próximo año. Asimismo, se estima que la fase I del ensayo clínico comience en unos días tras comprobar en las fases preclínicas que la vacuna indujo altos niveles de anticuerpos neutralizantes tras administrarse en régimen de una única dosis. La proteína S de la superficie del virus SARS-CoV-2 se produce en hojas de plantas como biorreactores para después autoensamblarse en una partícula tipo virus (VLP). Esta tecnología permite una alta escalabilidad con producción de grandes cantidades de vacuna en muy poco tiempo.

Medicago es una compañía privada participada por Mitsubishi Tanabe Pharma y por Philip Morris International.

Artículo “viewpoint” publicado en la revista JAMA en el que pediatras del Children´s Hospital of Philadelphia (CHOP), encabezados por el Dr. Paul Offit, revisan la situación en la que se encuentran las vacunas seleccionadas por la Administración Trump para formar parte del proyecto Warp Speed.

 Dentro de los grandes cambios que ha experimentado el mundo con motivo de la pandemia por SARS-CoV-2, se encuentra el del desarrollo de las vacunas frente a aquél, de manera que el tiempo habitual de 15 a 20 años que transcurre entre las fases preclínicas a la comercialización, probablemente se reduzca a 12-18 meses. Aunque la cuarentena, el aislamiento y la distancia social han contribuido, en mayor o menor medida, a aplanar la curva, los países todavía se enfrentan a multitud de retos para “reabrir la sociedad”. Está claro, por tanto, que la única manera de proporcionar una inmunidad comunitaria efectiva es disponiendo de una vacuna segura y efectiva.

En este contexto, el US Department of Health and Human Services, lanzó la operación “velocidad de la luz” (warp speed), partenariado entre el gobierno y la industria, con la meta de disponer de 300 millones de dosis de vacuna para enero 2021. Inicialmente fueron 125 las vacunas candidatas, reduciéndose a 14 en el mes de mayo de 2020, y a 5 en junio de este mismo año.

Vacunas basadas en mARN

Las vacunas basadas en esta plataforma ofrecen una metodología nueva en el campo de la Vacunología, ya que nunca antes había sido empleada en la prevención de enfermedades infecciosas. Las respuestas inmunes obtenidas a través de esta tecnología han mostrado ser robustas sin introducir virus atenuados o inactivados. No obstante, el mARN se degrada muy rápidamente al ser muy susceptible a las ribonucleasas extracelulares, siendo por ello, imprescindible incluirlo en un complejo sistema lipídico, que tampoco ha sido probado con anterioridad.

De las cinco vacunas candidatas del Proyecto Warp Speed, dos se basan en la metodología mARN. Una de ellas es la de la firma Moderna, Inc., que ha desarrollado la vacuna mRNA-1273: consta de una nanopartícula lipídica que encapsula al mARN que a su vez codifica la proteína estabilizada de prefusión S. El desarrollo está apoyado por 483 millones de dólares aportados por el Departamento de Salud, mediante el BARDA (Biomedical Advanced Research and Development Authority).

La otra vacuna es la desarrollada por la compañía Pfizer junto a BioNTech, que también encapsula el mARN, que a su vez codifica la proteína S en un complejo lipídico. Este proyecto carece de apoyo económico por parte del gobierno de los Estados Unidos.

Vacuna de vector vírico replicante (estomatitis vesicular)

En esta plataforma, el vector es el virus de la estomatitis vesicular al que por tecnología recombinante se añade el gen que codifica la proteína S. Al replicarse induce una respuesta inmune más potente que la producida por las inactivadas o las de subunidades. La replicación del virus no tiene ningún efecto lesivo para el huésped. La compañía que utiliza esta plataforma es Merck Sharp& Dohme y la tecnología empleada es similar a la utilizada en su vacuna atenuada frente al virus Ebola Zaire. Tiene como partner a la International AIDS Initiative y está económicamente apoyada por BARDA con 38 millones de dólares.

Vacunas de adenovirus no replicantes

Al contrario de la metodología anterior, estas vacunas candidatas utilizan bien adenovirus de simios o el adenovirus humano 26. Ambos incluyen el gen que codifica la proteína S. Ninguna de las vacunas comercializadas hasta ahora en los calendarios sistemáticos utiliza esta estrategia. Una de las compañías que utiliza esta plataforma es Johnson & Johnson, cuya vacuna Ad26.CoV.2 se encuentra en fase II/IIa de ensayos clínicos y cuenta con el apoyo de BARDA por valor de 456 millones de dólares. La otra firma es AstraZeneca con su vacuna prototipo del Jenner Institute de la Universidad de Oxford, ChAd0x1 nCoV-19, que también se encuentra en la fase II y al igual que la anterior, cuenta con el respaldo económico de BARDA por valor de 1.200 millones de dólares.

La rápida identificación de la diana inmunógena del nuevo coronavirus junto al desarrollo de las plataformas experimentales de vacunas y la naturaleza trágica de la pandemia en curso, han creado un fértil sustrato para la innovación, impensable hace un año. Aunque se desconoce si tendrán éxito la/s futura/s vacuna/s, los cambios en el campo de la Vacunología, exigidos por las actuales circunstancias, han venido para quedarse.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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En la revista Papilomavirus Research se han publicado los resultados (pre-proof) de seguridad y duración de la protección a ocho años de la vacuna nonavalente frente a las infecciones del papilomavirus humano, en niños y niñas de nueve a quince años.

Las tasas de seropositividad superaron el 90% para cada uno de los nueve genotipos y no se constataron casos de neoplasia intraepitelial de alto grado ni verrugas genitales durante un tiempo máximo de 8.2 años tras la tercera dosis. Las tasas de incidencia de infección persistente a los seis meses por tipos vacunales fueron de 49.2 y 37.3/10.000 personas-año en mujeres y hombres, respectivamente, lo que se encontraba en los intervalos esperados en las cohortes vacunadas. No se registraron efectos adversos o fallecimientos atribuibles a la vacuna a lo largo del periodo cubierto por el seguimiento.

El laboratorio farmacéutico Novavax se ha unido al grupo de fabricantes apoyados por el proyecto Warp Speed del Gobierno de los Estados Unidos. En concreto, ha recibido 1.600 millones de dólares para llevar a cabo las últimas fases de los ensayos clínicos y para expandir su capacidad de fabricación de la vacuna. A cambio, suministrará alrededor de cien millones de dosis para finales de 2020.

Novavax comenzó con las fases I y II de sus ensayos clínicos el 26 de mayo, con un esquema de vacunación consistente en dos dosis separadas por tres semanas, aunque el diseño prevé evaluar si con una dosis la respuesta inmune sería suficiente. Los datos preliminares apuntan a que la dosis booster puede multiplicar por ocho los títulos de anticuerpos neutralizantes. Asimismo, se prevé que haya datos de la fase I para fin de julio y que la fase III, que involucrará a cerca de 30.000 voluntarios, comience en el cuarto trimestre. La vacuna consta de una nanopartícula recombinante de la glicoproteina S de superficie del virus producidas en células de insecto, junto a un adyuvante.

El soporte económico del Gobierno se une a los 388 millones que ya recibió en su día de la Coalition for Epidemic Preparedness Innovation para proporcionar vacunas a países no productores.

Artículo encuadrado en la sección Perspectives de la revista The Journal of Infectious Diseases firmado por profesores de la Vanderbilt University School of Medicine en el que se plantean cómo buscar el equilibrio entre la experiencia y el rigor científico a la hora de desarrollar una vacuna efectiva y segura frente al SARS-CoV-2.

Para la mayoría de las personas, la única manera que existe a largo plazo para controlar el SARS-CoV-2 es llegar a ser inmune al virus para que se desarrolle inmunidad comunitaria. Una de las vías de conseguirla, pasaría porque gran parte de la población padeciera la enfermedad, opción que se saldaría con un gran coste en vidas humanas. Otra manera, bastante mejor y más razonable, pasaría por desarrollar y desplegar una vacuna segura y efectiva que generara amplia inmunidad poblacional, con la que se conseguiría proteger a las personas y de ese modo, controlar la pandemia.

En relación a este último punto, la pandemia ha desencadenado una explosión de potenciales vacunas candidatas, acompañada de llamamientos de varios estamentos para que se desarrollen y administren con rapidez. Ello ha generado importantes discusiones acerca de los riesgos asociados de poner en circulación productos no suficientemente ensayados. Pero, afortunadamente, el proceso de licencia de una vacuna está diseñado para asegurar su seguridad y eficacia, más aún cuando se administran a personas sanas. Asimismo, los ensayos clínicos para avalar esos parámetros están cuidadosamente diseñados y con todo el rigor científico posible.

Se desconoce, por ahora, si la infección por SARS-CoV-2 generará protección duradera y por qué mecanismo, y si las respuestas inmunes inducidas por las vacunas protegerán sin causar daño; a este respecto, los estudios preliminares han proporcionado resultados prometedores: hasta el 95% de las infecciones leves producen anticuerpos neutralizantes, y en los primates no humanos, se ha observado que éstos están protegidos frente a las reinfecciones. Ya en los supervivientes del SARS-CoV-1 y del MERS-CoV se observó que se desarrollaban anticuerpos neutralizantes con una duración de la inmunidad de uno a tres años, estos reportes por lo tanto, apuntan a que las vacunas potenciales frente al SARS-CoV-2 inducirán, de manera segura, una respuesta inmune protectora y parece muy probable que al menos una de las 108 vacunas en fase de desarrollo llegará a licenciarse.

Sin embargo, hay motivos para ser cautos debido a que las experiencias en animales no han sido del todo concluyentes. Algunas vacunas candidatas frente a otros coronavirus han exacerbado la enfermedad tras un challenge vírico posterior, y aunque los mecanismos patogénicos no están del todo claros, ya se dispone de ciertos patrones que podrían explicar ese fenómeno: fue más frecuente cuando se utilizaron vacunas con virus enteros SARS-CoV-1 y MERS-CoV inactivados, quizás porque las respuestas inmunes iban dirigidas frente a la nucleocápside o por alteraciones epitópicas. Afortunadamente, las vacunas inactivadas frente al SARS-CoV-2 han generado en monos respuestas de anticuerpos neutralizantes y protectoras frente al challenge vírico sin problemas de seguridad. No obstante, este problema no es exclusivo de las vacunas de virus enteros, ya que algunas vacunas frente al SARS-CoV-1 vehiculizadas por medio de vectores también han generado cuadros de Antibody Dependent Enhancement (ADE) mediante receptores Fc de la superficie celular. La probabilidad de aparición del ADE varía con la concentración de anticuerpos, lo que sugiere que sus efectos son de aparición tardía, lo que implica que la vigilancia de la seguridad debe mantenerse en un período prolongado de tiempo. El mecanismo inmune subyacente parece residir en el correcto balance entre las respuestas Th1 y Th2, que a su vez influyen en el repertorio de los isotipos de anticuerpos y en la subsiguiente interacción con los receptores Fc.

Traducido todo ello a las fases preclínicas de las vacunas frente al SARS-CoV-2 candidatas, queda de manifiesto que será muy importante valorar y considerar la propia vacuna, la cepa a utilizar en el challenge, el modelo animal escogido y el momento y la dosis de la vacunación, así como del challenge.

En cuanto a la coordinación internacional para la estandarización de los parámetros de inmunogenicidad, eficacia y seguridad, aspectos todos ellos de trascendental importancia, vienen determinados por los esfuerzos que a ese respecto están llevando a cabo la Organización Mundial de la Salud, la Coalition for Epidemic Preparednes y la Brighton Collaboration. Estas Instituciones también recomiendan la medición de los biomarcadores de la ADE, que pueden incluir la relación entre anticuerpos neutralizantes/no neutralizantes, isotipos y afinidad de los anticuerpos, niveles de citoquinas proinflamatorias y la polaridad de las respuestas de las células T.

Los autores concluyen que la “comunidad investigadora está haciendo avances sin precedentes para desarrollar con prontitud una vacuna, lo que es una meta loable, pero los científicos, los reguladores y los clínicos deben permanecer firmes frente a las presiones que intenten rebajar los estándares establecidos, científicos, éticos y regulatorios tendentes a acelerar la disponibilidad de una vacuna. Tenemos que perseguir la consecución de datos fiables y de alta calidad”.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

Carazo S, Billard M, Boutin A et al. Effect of age at vaccination on the measles vaccine effectiveness and immunogenicity: systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis 2020;20:251

Revisión sistemática en PubMed/MEDLINE, Embase, Web of Science y Cochrane entre 1964 y 2017 con su correspondiente meta-análisis para evaluar el efecto de la edad de administración de la primera dosis de la vacuna frente al sarampión en la protección frente a la enfermedad tras una o dos dosis de vacuna.

Analizan la efectividad vacunal y las tasas de ataque en los estudios observacionales y la seroconversión en los estudios experimentales según la primera dosis se recibiera con menos de nueve meses, entre nueve y once o con quince o más meses, comparados con doce o con edad entre doce y catorce. Incluyeron 41 y 67 estudios referidos a protección o a inmunogenicidad, respectivamente.

Encontraron que a mayor edad mejoró la respuesta inmune humoral y la protección en los receptores de una dosis. El riesgo relativo compilado osciló del 3.56 tras recibirla con menos de nueve meses a 0.48 al recibirla con quince o más meses, comparadas ambas con la recepción entre los doce y catorce meses. Tras una segunda dosis, los estudios serológicos reportaron alta seropositividad independientemente de la edad de la primera dosis de vacuna mientras que los datos epidemiológicos sugirieron una menor protección con una edad más precoz de recepción de la primera dosis.

Los autores concluyen que una edad baja en primera dosis disminuye la protección clínica y puede mantener un impacto en los fallos vacunales incluso tras la recepción de una segunda dosis. Añaden que mientras es crítico el esquema de dos dosis de vacuna para interrumpir la transmisión del sarampión, puede ser necesaria una edad avanzada para recibir la primera dosis. Una importante limitación del estudio es la calidad de los estudios epidemiológicos, ya que solo el 27% tenían un bajo riesgo de sesgos.

• Efecto de la edad al vacunar sobre la efectividad e inmunogenicidad de la vacuna frente el sarampión: revisión sistemática y meta-análisis

Chang L, Hedrick J, Christensen Sh et al. A phase II, randomized, immunogenicity and safety study of a quadrivalent meningococcal conjugate vaccine, MenACYW-TT, in healthy adolescents in the United States. Vaccine available on line 21 March 2020

Resultados de la fase II pivotal del ensayo clínico, abierto y multicéntrico, para evaluar la inmunogenicidad y seguridad de una vacuna antimeningocócica tetravalente conjugada con toxoide tetánico (TT) del laboratorio Sanofi Pasteur en adolescentes de 10 a 17 años de los Estados Unidos.

La comparan con la vacuna conjugada con toxina difteria atóxica (CRM) y con la coadministración de vacunas dTpa y del virus del papiloma humano (VPH). Los anticuerpos se determinaron mediante la actividad bactericida sérica utilizando complemento humano asumiendo respuesta como títulos postvacunales ≥1:8 o como cuatro veces de incremento si los títulos basales eran ≥1:8. Los datos de seguridad se recogieron hasta seis meses después.

Se demostró ausencia de no inferioridad de la vacuna TT con la CRM (end-poin primario), así como con la coadministración de otras vacunas respecto a la administración de TT aislada (end-point secundario). La respuesta para los serogrupos individuales fueron significativamente mayores para TT (excepto para serogrupo A) en cuanto a porcentajes de los que alcanzaban serorespuesta (75.6% a 97.2% versus 66.4% a 80.8% para TT y CRM, respectivamente). Los GMT para hABS también fueron mayores para la vacuna del ensayo (significativas para los serogrupos C, W e Y). Los perfiles de seguridad de ambas vacunas y las de TT coadministradas con dTpa y VPH fueron comparables sin efectos adversos etiquetados como graves.

Los autores, a la vista de los resultados, plantean que la vacuna conjugada con toxoide tetánico es una alternativa para la prevención de la enfermedad meningocócica invasora en adolescentes susceptibles de cualquier parte del mundo.

• Estudio fase II, aleatorizado, de inmunogenicidad y seguridad de una vacuna antimeningocócica cuadrivalente conjugada, MenACYW-TT, en adolescentes sanos en los Estados Unidos