Moro P, Zheteyeva Y, Barash F, Lewis P, Cano M. Vaccine 2018;36:50-54

Al no haber sido estudiada la seguridad de la vacuna recombinante frente a la hepatitis B durante el embarazo, los autores analizan los datos al respecto recogidos en el sistema pasivo de vigilancia VAERS de los Estados Unidos entre 1990 y 2016. Los efectos adversos declarados se compararon con los esperados y con las tasas conocidas de desenlaces en el embarazo, al objeto de evaluarlos aspectos de seguridad no esperados. Encontraron 192 reportes de efectos adversos temporalmente asociados a la vacuna de hepatitis B administrada durante el embarazo de los que 110 describían el tipo de efecto, de los que doce se clasificaron como graves: un recién nacido con prematuridad importante. 82 reportes no describieron ningún tipo de efecto adverso. Respecto de los informes que referían la edad gestacional, la mayoría recibieron la vacuna durante el primer trimestre y en éstos los efectos más comunes fueron aborto espontáneo, parto prematuro y terminación electiva del embarazo. Los reportes más frecuentes fueron dolor local y reacciones vacunales sistémicas. En 22 reportes que reportaron efectos adversos en el bebé, cinco fueron relativos a una malformación mayor que afectaron a diversos órganos. Los autores concluyen que su análisis no ha identificado ninguna preocupación nueva o inesperada.

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Dunkle L, Izikson R, Patriarca P, Goldhental K, Muse D, Cox M. J Infect Dis 2017;216:1219-1226

Ensayo clínico aleatorio en sujetos de 18 a 49 años para conocer la inmunogenicidad y seguridad de una vacuna antigripal recombinante tetravalente comparándola con la vacuna inactivada tradicional tetravalente. La vacuna recombinante no está producida en huevo y contiene cuatro hemaglutininas que provienen de cuatro genes clonados en el plásmido de un baculovirus que se expresan en la línea de insecto expresSF+. Mediante este proceso de fabricación las hemaglutininas de la vacuna tienen idéntico un match antigénico a las seleccionadas por la OMS para cada temporada. La inmunogenicidad entre ambas vacunas fue comparable cumpliéndose los criterios de no inferioridad para tres antígenos. Para el antígeno B/Brisbane/60/2008 las respuestas de anticuerpos de ambas fueron bajas, lo que hacía imposible establecer comparaciones. Las reacciones locales y sistémicas fueron leves, transitorias y similares en ambos grupos de vacunados. Este primer ensayo head to head ha mostrado una inmunogenicidad, seguridad y tolerancia comparable entre ambas vacunas.

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Feiring B, Laake I, Bakken I, Greve-Isdahl M, Bruun Wyller V, Häberg S et al. Vaccine 2017;35:4203-4212

Ligando los datos de los registros individuales de Noruega (censo, pacientes y vacunas), los autores estudian la asociación entre la vacuna frente a las infecciones por el virus del papiloma humano y el riesgo de padecer síndrome de fatiga crónica/encefalomielitis miálgica (SFC/EM). Calcularon las incidencias anuales de SFC/EM entre 2009 (año de introducción de la vacuna para niñas de doce años) y 2014 para los 824.133 niños y niñas de 10 a 17 años que vivían durante ese intervalo de tiempo en el país. Se consideraron elegibles para vacunación de VPH a 176.453 niñas nacidas entre 1997 y 2002. Se observó un similar incremento anual de la incidencia de SFC/EM en ambos sexos (IRR: 1.15 con IC 95%: 1.10-1.19 para niñas e IRR: 1.15 con IC 95%: 1.09-1.22). Este incremento se hizo patente en los últimos 10-15 años debido probablemente debido a la discusión que surgió a mediados del año 2000 en relación al incremento de diagnósticos de SFC/EM tras recibir una vacuna antimeningocócica B, que generó una hipersensibilización a estas patologías por parte de la clase médica. Por otra parte la vacuna no se asoció con SFC/EM (HR: 0.86 con IC 95%: 0.69-1.08) a lo largo de todo el periodo de estudio y HR de 0.96 con IC 95%: 0.64-1.43 en los dos primeros años tras la vacunación. El riesgo de SFC/EM aumentó a medida que aumentaban los contactos con el hospital (HR: 5.23 con IC 95%: 3.66-7.49 para siete o más contactos en relación a los que no habían contactado con el hospital). Fue menos probable que no estuvieran vacunadas las niñas con siete o más contactos (diferencia de riesgo, DR: -5.5% (IC 95%: -6.7 a -4.2). Los autores concluyen que no han observado incremento del riesgo de SFC/EM tras la vacunación frente a VPH en las niñas que formaron parte de las primeras seis cohortes a las que se les ofertó la vacunación mediante el programa nacional de vacunación de Noruega. Una limitación del estudio es la falta de validación de los diagnósticos.

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Sáez-Llorens XC, Tricou V, Yu D, Rivera L, Jimeno J, Villareal C et al. Lancet Infectious Diseases published on line 06 November 2017

Resultados provisionales de un ensayo clínico fase II, aleatorio, multicéntrico, doble ciego y controlado llevado a cabo entre diciembre de 2014 y febrero de 2015 en la República Dominicana, Panamá y las Filipinas en niños sanos de 2 a 17 años, que recibieron la vacuna frente al dengue de Takeda en tres regímenes distintos: una dosis, dos dosis deparadas por tres meses y dos dosis separadas por doce meses. El objetivo era medir la inmunogenicidad y comprobar la seguridad. Se reclutaron 1794 participantes que recibieron al menos una dosis de vacuna o placebo. Los anticuerpos vacunales se mantuvieron elevados hasta los 18 meses de seguimiento en todos los grupos que recibieron vacuna, con escasas diferencias entre los que recibieron una o dos dosis. En catorce sujetos de 562 (2%) se declararon efectos adversos no solicitados por protocolo aunque ninguno se etiquetó como grave. Dengue confirmado virológicamente se registró en 21 (1.3%) de 1596 participantes vacunados y en nueve (4.5%) de 198 individuos que recibieron placebo. Los autores concluyen que la vacuna se toleró bien y resultó inmunógena para los cuatro tipos de virus, independientemente del estado serológico basal, lo que proporciona prueba de concepto y apoya el inicio de la fase tres de eficacia que ya se encuentra en marcha con el esquema de dos dosis separadas por tres meses.

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Hviid A, Svanstrom H, Scheller N, Grönlund O, Pasternak M, Arnheim-Dahlstrom L. J Intern Med first published 18 October 2017

Análisis de los registros de salud de Dinamarca y Suecia para llevar a cabo un estudio de cohortes que compara las tasas de incidencia de 45 enfermedades crónicas graves preseleccionadas en mujeres de 18 a 44 años vacunadas o no con la vacuna tetravalente frente a las infecciones por el virus del papiloma humano. La cohorte a estudiar comprendía 3.126.790 mujeres con edad media de 25.1 años y con una distribución del 38% en Dinamarca y un 62% en Suecia, seguidas durante 16.386.925 personas/año. El periodo de estudio abarcó 180 días para patologías con poco retraso entre el comienzo y el diagnóstico y de más de 180 días para las de comienzo insidioso. La cobertura para recepción de al menos una dosis de vacuna fue del 8% con 18% en las mujeres danesas y el 2% en las suecas. En el análisis identificaron siete patologías con un incremento significativo del riesgo de padecerlas: tiroiditis de Hashimoto, enfermedad celiaca, lupus eritematoso localizado, pénfigo vulgar, enfermedad de Addison, enfermedad de Raynaud y otras encefalitis/mielitis/encefalomielitis. Tras aplicar múltiples tests y llevar a cabo un análisis de series de casos autocontrolados, solo la enfermedad celiaca permaneció como la única asociación significativa (RR: 1.56 con IC 95%: 1.29-1.89) o lo que es lo mismo un 56% de riesgo incrementado pero solo en Dinamarca y en el periodo de un año postvacunación. Una posible explicación pudiera residir en un efecto de desenmascaramiento en las visitas para vacunación (la visita desencadena una anamnesis que desemboca a posteriori en un diagnóstico positivo) ya que esta patología está infradiagnosticada en Escandinavia y además los casos se acumulan tras la primera dosis.

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López Fauqued M, Zima J, Angelo M, Stegmann J. Vaccine 2017;35:5325-5330

Análisis de los datos de los registros de seguridad de la vacuna bivalente frente a las infecciones por el virus del papiloma humano en gestantes del Reino Unido y en los Estados Unidos. La exposición a la vacuna se definió como la recepción en los sesenta días previos a la fecha estimada de concepción y hasta el parto. Entre septiembre de 2007 y noviembre de 2015, se recibieron 306 reportes de los que 181 fueron prospectivos y evaluables. De ellos, 154 (85.1%) resultaron en un nacido vivo, 14 (7.7%) en aborto espontáneo, uno (0.5%) en parto prematuro y doce (6.6%) finalizaron electivamente. 18 niños nacieron con una anomalía congénita de las que nueve fueron defectos estructurales menores, siete fueron defectos mayores, uno un trastorno hereditario y otro una probable infección congénita. En los tres casos de defectos estructurales (dos menores y un mayor) existió una asociación temporal con la recepción de la vacuna en el momento crítico de la gestación. Los autores piensan que el plan de fármacovigilancia de administración inadvertida de la vacuna adyuvada durante la gestación incluyó registros de ensayos clínicos, reportes de todos los países como parte de la vigilancia pasiva rutinaria, un estudio observacional postcomercialización y los registros ad hoc. Hasta ahora todos ellos no han mostrado evidencias de que la vacunación aumente el riesgo de teratogenicidad.

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World Health Organization. Wkly Epidemiol Rec 2017;92:393-404

Resumen de lo tratado en la reunión del pasado junio del Global Advisory Committee on Vaccine Safety. Se abordó la monitorización de la seguridad de la vacuna antipalúdica, RTS,S en los tres países piloto de trasmisión alta-media: Ghana, Kenia y Malawi y la fase IV en hospitales de esos países llevado a cabo por GlaxoSmithKline. Se revisó los datos de seguridad de la vacuna BCG y los últimos disponibles de la vacuna frente al virus del papiloma humano. A este respecto ya se han distribuido desde 2007 unas 270 millones de dosis en todo el mundo. Se analizaron datos recientes de Dinamarca, Reino Unido y los Estados Unidos respecto a la presunta asociación con el síndrome de Guillain-Barré y sigue sin encontrarse incremento del riesgo tras recibir cualquiera de las dos vacunas. Adicionalmente se dispone de datos del VAERS (tras sesenta millones de dosis) y de VSDL con 2.7 millones de dosis. Basándose en los datos de aquellos países, el Comité concluye que puede excluirse un riesgo de SGB superior a la unidad por millón de dosis de vacuna. Se pasó revista a los últimos datos acerca del síndrome de dolor regional complejo (CRPS) y a la hipertensión postural ortostática (POTS), insuficiencia ovárica prematura, fallo ovárico primario y tromboembolismo venoso. El Comité no ha visto nuevas evidencias de una asociación causal entre la vacuna y los trastornos mencionados. Respecto a la enfermedad celiaca, los datos de Dinamarca y Suecia con más de tres millones de dosis apuntan a un desenmascaramiento de este proceso preexistente más que a una asociación causal. En cuanto a la vacuna y el embarazo concluyó que la administración inadvertida no ha generado ningún efecto adverso en la madre o en el niño. En Japón y Dinamarca siguen presentando casos aislados de CRPS y POTS y a este respecto el Comité valoró la información de junio de 2017, procedente del primer país, concluyendo que no hay evidencias de asociación causal.

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MacDonald N, Law B. Paediatr Child Health 2017e13-e16

Los miembros de la Canadian Paediatric Society exponen en este artículo dirigido a los trabajadores sanitarios los ocho componentes sobre los que se asienta la monitorización de las vacunas en ese país. El primer de ellos es el relativo a las fases precomercialización donde el BGTD efectúa una profunda revisión de los datos científicos aportados por el fabricante, la estabilidad de la vacuna, la teratogenicidad, toxicidad y la seguridad. En segundo lugar figura el cumplimiento de la regulación de los estándares adecuados en fase preclínicas y clínicas en relación al cumplimiento de la consistencia, validez y reproductibilidad (entre otros la validación de los lotes antes de su salida al mercado). Otros pilares importantes son la emisión de recomendaciones de vacunación basadas en la evidencia por parte del National Advisory Committee on Immunization) y proporcionar la pertinente información a los proveedores de servicios sanitarios mediante guías de buena práctica vacunal. En quinto lugar figura la fármacovigilancia de efectos adversos postvacunales mediante la declaración pasiva de los mismos (AEFI) y también mediante declaración activa mediante el programa IMPACT (Immunization Monitoring Program ACTive). La recogida de estos datos se incorpora a la base mundial de datos de la OMS radicada en el Uppsala Monitoring Centre. Otro aspecto importante es la evaluación de la causalidad mediante protocolos mundialmente aceptados y la existencia de sistemas de detección para la retirada inmediata de vacunas o lotes que han desencadenado alguna señal relativa a la seguridad. Por último, la existencia de clínicas específicas constituidas por profesionales altamente preparados a los que se derivan pacientes que han sufrido un importante efecto adverso para valorar la continuación de los esquemas de vacunación.

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Sáez-Llorens X, Tricou V, Yu D, Rivera L, Tuboi S, Garbes P et al. Lancet Infect Dis published on line March 29, 2017

Ensayo clínico fase 2, aleatorio, controlado con placebo, en participantes sanos de 2 a 17 años de República Dominicana, Panamá y Filipinas, para conocer la inmunogenicidad y seguridad de una vacuna atenuada tetravalente frente al Dengue fabricada por Takeda, administrada subcutáneamente en régimen de una o dos dosis (cero y tres meses y cero y doce meses). La vacuna contiene una cepa vacunal atenuada (DENV-2) y tres virus quiméricos que contienen los genes de la premembrana y de la cubierta de DENV1, 3 y 4. Enrolaron a 1800 sujetos entre 2014 y 2015 y encontraron que la vacuna candidata desencadenó respuestas inmunes humorales frente a los cuatro serotipos que permanecieron aumentados hasta los seis meses tras la vacunación. No se detectaron efectos adversos graves relacionados con la vacuna. El 3% de 562 participantes reportaron reportaron efectos adversos no solicitados atribuibles a la vacuna. En general el perfil de seguridad estuvo en sintonía con trabajos previos. Los autores concluyen que la vacuna es segura e inmunógena, independientemente de la exposición previa al Dengue y que una segunda dosis mejora la inmunogenicidad frente a las cepas 3 y 4 en los seronegativos previos a la recepción de la vacuna. Piensan que sus datos apoyan el inicio de la fase III para evaluar la eficacia de dos dosis de vacuna separadas por tres meses y que incluya análisis que tengan en cuenta la edad basal y el estado sérico frente al Dengue.

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Scheller N, Pasternak B, Molgaard Nielsen D, Svanström H, Hviid A. N Eng J Med 2017;376:1223-1233

Para evaluar la seguridad de la vacuna tetravalente frente al virus del papiloma humano administrada durante la gestación, los autores diseñan un estudio de cohortes basado en los registros de Dinamarca entre 2006 y 2013. En concreto investigaron los defectos congénitos mayores, abortos espontáneos, partos prematuros, bajo peso al nacer y pequeños para edad gestacional. Las mujeres vacunadas durante los tiempos ventana preespecificados se aparearon con un score de propensión en una ratio 1:4 con mujeres no vacunadas durante esos mismos periodos ventana. Encontraron que la vacunación no se asoció a riesgos significativamente incrementados para defectos congénitos (odds ratio de prevalencia: 1.19 con IC 95%: 0.90-1.58), abortos espontáneos (hazard ratio: 0.71 con IC 95%: 0.45-1.14), partos prematuros (odds ratio de prevalencia: 1.15 con IC 95%: 0.93-1.42), bajo peso al nacer (odds ratio de prevalencia: 1.10 con IC 95%: 0.85-1.43), y pequeños para edad gestacional (odds ratio de prevalencia: 0.86 con IC 95%: 0.72-1.02). Los autores concluyen que la vacunación durante la gestación no se asocia con un riesgo incrementado de efectos adversos relacionados con la gestación. Como limitaciones exponen que se ha confiado en los diagnósticos realizados por el médico de familia, y que el análisis de defectos congénitos solo incluía a nacidos vivos.

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