Por vez primera una vacuna en desarrollo frente al Covid-19 ha mostrado que protege al macaco Rhesus de una infección experimental por SARS-CoV-2, según aparece publicado en Science y en un artículo (no revisado por pares) aparecido en la revista bioRxiv. Se trata de una vacuna inactivada conseguida mediante aislamiento del virus, crecimiento en células Vero e inactivación por propiolactona (“old school vaccine”). La vacuna está producida por Sinovac que es una compañía privada de la República Popular de China. En los ensayos con animales ocho recibieron dos dosis diferentes de vacuna y tres semanas más tarde fueron sometidos a un challenge instilando virus salvaje en tráquea. Ninguno de ellos tuvo efectos secundarios postvacunales y tampoco desarrollaron un cuadro clínico completo de Covid-19. Aquellos que recibieron mayor cantidad de antígeno tuvieron una respuesta más robusta de manera que a los siete días tras el challenge no se aislaba virus en pulmones o faringe. Los animales que sirvieron como controles tuvieron altas concentraciones de ARN en diferentes localizaciones del cuerpo y un cuadro grave de neumonía. Según los responsables de la Compañía, esos resultados son muy alentadores y de hecho, los ensayos controlados de fase I en humanos han comenzado el pasado 17 de abril en 144 voluntarios de Jiangsu. Los responsables tienen previsto comenzar la fase II a mediados del mes de mayo con más de mil personas.

Un hallazgo de capital importancia tratándose de coronavirus es que no se registraron respuestas inmunes aberrantes en aquellos que produjeron niveles no muy altos de anticuerpos (antibody dependent enhancement) al hacer el challenge a vacunados. En otras palabras, no se intensificó la enfermedad ni hubo afectación pulmonar.

Otro muy importante es que los anticuerpos neutralizaban los virus aislados en varias partes del mundo: China, Italia, Suiza, España y el Reino Unido, o lo que es lo mismo, neutralizaban variantes del virus y por tanto el virus no está mutando de tal manera que sea resistente a la vacuna.

Ya se han formulado críticas al trabajo en el sentido de que eran pocos los animales del ensayo como para obtener resultados significativos y que, por otra parte, los monos no desarrollan per se los síntomas graves que sí se desarrollan en los humanos. Sí coinciden muchos investigadores en que sean los macacos Rhesus los animales idóneos para la experimentación.

Sinovac ya ha mantenido reuniones con la O.M.S. para unirse a sus recomendaciones para ensayos clínicos recogidos en el documento Blueprint de 19 de abril. Dado el bajo nivel actual de circulación del virus en China, la compañía está considerando continuar los ensayos en países con más carga de enfermedad. Además, ha solicitado a las agencias regulatorias de su país una autorización de emergencia para administrar la vacuna a los de mayor riesgo de exposición al virus, agentes de aduana y de policía, que no suelen llevar los trajes protectores de los sanitarios.

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Debido a la importancia que sobre la transmisión y gravedad de la enfermedad por SARS-CoV-2 tiene la presencia o ausencia de inmunidad protectora, los autores, que pertenecen a las Universidades de Florida, California, Pittsburgh y Cambridge y a la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, llevan a cabo una revisión sistemática y un meta-análisis de la literatura científica hasta el 20 de marzo, respecto de la inmunidad humoral a los coronavirus, que incluye al SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, MERS-CoV y a los coronavirus endémicos humanos (HCoVs), HCoV-229E, HCoV-HKU1, HCoV-OC43 y HCoV-NL63. Los resultados de la misma aparecen en una publicación preprint y no revisada por pares.

Tras revisar 1281 abstracts, identificaron en 322 manuscritos cinco áreas de interés: a) cinética de anticuerpos post padecimiento, b) correlatos de protección, c) inmunopatogénesis, d) diversidad antigénica y reactividad cruzada, y e) seroprevalencia poblacional.

En relación a la cinética de anticuerpos tras las infecciones por coronavirus la mayoría de los artículos revisados coinciden en que aparecen a partir de la segunda o tercera semana tras el comienzo de la sintomatología. Concretamente, en los casos sintomáticos de SARS-CoV-2, la IgM se detecta a partir del 7-12 día con pico en el día 28, la IgG hacia el 10-14 día con pico en el 49 y a los 11 días se detectan los anticuerpos neutralizantes. Todos los pacientes, independientemente de la gravedad clínica, desarrollan cantidades detectables de anticuerpos aunque los títulos de los neutralizantes podrían ser superiores en las infecciones más graves. En general y para los coronavirus de los que se tiene experiencia los anticuerpos permanecen detectables alrededor de un año desde el inicio de síntomas aunque algunos autores han encontrado una duración de hasta tres años.

Para conocer los títulos de anticuerpos que se correlacionan con la protección clínica hace falta disponer de la caracterización de las respuestas inmunes previas a la exposición conocida al patógeno. Este dato solo se conoce para los HCoVs y quizás la protección que confieren podría estar en función del volumen del inóculo experimental al que fueron sometidos los voluntarios. Para estos coronavirus un challenge a los 8 a 12 meses tras la primoinfección no produjo sintomatología respiratoria aunque excretaron virus durante dos días frente a los 5.6 días en los que lo estuvieron tras la primoinfección. Esta protección se correlaciona con las respuestas inmunes séricas de IgG, IgA y de anticuerpos neutralizantes y con la IgA mucosa.

En cuanto a la reactividad cruzada entre coronavirus, todo dependerá de la similitud antigénica de las proteínas estructurales entre las diversas familias y muy especialmente de la proteína espicular (S) y de la nucleocápside (N). La homología para estas dos proteínas entre el SARS-CoV-1 y otros betacoronavirus es del 33%-47% y del 29%, respectivamente, mientras que es menor, 25%-29% y 23%-25%, respectivamente, con los alfacoronavirus (HCoV-229E y HCoV-NL63). La homología es mayor entre el SARS-CoV-1 y SARS-CoV-2, llegando al 90% para la nucleocápside y al 76% para la proteína S. Ahora bien, la infección con los coronavirus endémicos humanos HCoV-229E y HCoV-OC43, responsables de catarros invernales, no genera anticuerpos frente al SARS-CoV-1 y el MERS-Co-V, aunque no es así a la inversa: los pacientes con SARS-CoV-1 experimentaron un incremento del título de anticuerpos de hasta cuatro veces en el suero agudo/convaleciente frente a HCoV-229E, HCoV-OC43 y HCoV-NL63. En síntesis, existe reactividad cruzada intra alfacoronavirus (HCoV-229E y HCoV-NL63) y entre algunos betacoronavirus, pero no entre las subfamilias alfa y beta.

Un tema recurrente en lo referente a la respuesta inmune a los coronavirus es la de la inmunopatología o Antibody Dependent Enhancement (ADE). En cuanto a esta anómala reacción, algunos autores postulan que los anticuerpos preexistentes debidos a infecciones previas por coronavirus endémicos podrían facilitar la entrada del virus a las células causando cuadros clínicos graves. Otros piensan que los anticuerpos aparecidos tras una seroconversión precoz en una infección por SARS-CoV-1 podrían causar este fenómeno “intraepisodio”, con la aparición de un segundo cuadro clínico más grave coincidiendo con la seroconversión de la IgG. Ello podría sugerir que esa “recaída clínica” estaría causada más por la propia respuesta inmune que a una replicación vírica incontrolada. Hasta la fecha no se dispone de una potente evidencia causal, si es que existe, de cómo la presencia de anticuerpos podría influir en la gravedad del cuadro clínico.

En último lugar abordan la seroincidencia de las infecciones por coronavirus endémicos y, tras la revisión, concluyen que no hay una clara tendencia con la edad, pues aunque la edad media de la primera infección con cualquier cepa es de 4.8 años hay infecciones incidentes en poblaciones de personas mayores.

Concluyen la revisión con las implicaciones para responder a la pandemia por SARS-CoV-2 y destacan la necesidad de disponer de pruebas serológicas de alta sensibilidad para el cribado, y con la suficiente especificidad para poder excluir a los individuos de intervenciones innecesarias. Esta alta especificidad, junto al conocimiento de los correlatos séricos de protección, sería imprescindible si se decidiera la implantación del “pasaporte inmunitario”. Especialmente importante sería disponer de datos de la cinética de anticuerpos en las infecciones subclínicas, por la posibilidad de que su respuesta inmune fuera poco potente teniendo presente que la presencia de anticuerpos no necesariamente implica inmunidad protectora.

Por último y respecto a las cuestiones clave relativas a la dinámica a largo plazo del SARS-CoV-2, subrayan la importancia de conocer a fondo la relación entre el virus y la duración y el tipo de inmunidad que genera y las interacciones con otros coronavirus.

Con el objetivo de acabar con la duplicación de esfuerzos tendentes a conseguir tratamientos efectivos y vacunas seguras y efectivas frente al SARS-CoV-2 y para poner orden frente al actual caos, los National Institutes of Health (NIH) de los Estados Unidos y las grandes compañías farmacéuticas han anunciado un plan para establecer etapas en la realización de ensayos clínicos de fármacos y de vacunas en el que se decida conjuntamente cuales suponen que constituyen la más alta prioridad para probar y desarrollar.

La asociación público-privada, según lo recoge la revista Science, incluye a los NIH y otras agencias gubernamentales, a 16 compañías farmacéuticas y a la organización sin ánimo de lucro Foundation for the National Institutes of Health. Los encuentros entre las partes comenzaron a mediados de marzo y acordaron como meta el desarrollar una “estrategia internacional” para la investigación sobre COVID-19, aunque en primera instancia podría calificarse primariamente como un esfuerzo centrado en los Estados Unidos. La iniciativa lleva por nombre “Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines, (ACTIV)” y propone hacer un uso eficiente de los fondos del NIH y de sus agencias asociadas mediante un trabajo de sinergia con las Compañías para evaluar los datos producidos por los primeros candidatos para de esa manera seleccionar aquellos que sean los más prometedores. De esa manera se evitaría la promoción de ciertos tratamientos potenciales que algunos investigadores han promocionado como efectivos en base a ensayos pobremente diseñados. Se trata, en definitiva, de disponer de los mejores estándares de investigación.

Según el Acuerdo, las diez iniciativas mejor valoradas tendrían la prioridad para la asignación de los 1.800 millones de dólares que el Congreso de los Estados Unidos ha destinado a la investigación de COVID-19 como parte de la recuperación postpandémica. Una vez que el ACTIV comience a coordinar los ensayos clínicos sería más fácil iniciarlos, finalizarlos o rediseñarlos focalizándose en los más prometedores. De momento, no se han abordado las cuestiones relativas a la titularidad de la propiedad intelectual y el precio de cualquier nuevo tratamiento desarrollado al amparo de esta colaboración público-privada.

Este “partenariado” se ha extendido a otros países como el Reino Unido por medio del proyecto RECOVERY liderado por la Universidad de Oxford por el que se están ensayando diversos fármacos en cerca de 100 pacientes de 132 hospitales del National Health Service. Se prevé colaboración entre los dos países mediante la inclusión de representantes para eliminar la posibilidad de evitar duplicaciones.

En el proyecto ACTIV no está representada la OMS que tiene en SOLIDARITY su propio proyecto. Su responsable científica comentó a Science que en lo que respecta a las vacunas, la OMS está mejor posicionada para coordinar sobre el terreno con su grupo de expertos recién constituido. Ello no obsta para que exista una coordinación entre NIH y OMS, especialmente para asegurar una participación equitativa en la realización de los ensayos clínicos.

Se dispone desde hace años de “señales” experimentales procedentes de varios estudios que abordan los efectos inespecíficos de la vacuna oral frente a la poliomielitis sobre el sistema inmune, aunque no se han llegado a caracterizar con precisión por lo que se desconoce su relevancia clínica.  Como previamente se ha comentado en otras noticias de esta Sección estos efectos no se limitan a la vacuna antipoliomielítica, sino que se comparten con otras vacunas atenuadas, no inactivadas, como la BCG. Se desconoce el mecanismo exacto de esos efectos aunque los ensayos clínicos con esas vacunas podían comenzar ya al estar comercializadas y disponer de un excelente perfil de seguridad. De hecho, ya se encuentran en marcha varios ensayos clínicos ad hoc.

Hasta la fecha no se dispone de evidencias de que la vacuna oral frente a la poliomielitis proteja a la población frente al COVID-19 aunque se está planificando un ensayo clínico en los Estados Unidos para abordar esta cuestión. Entretanto no se disponga de evidencias sólidas, la Organización Mundial de la Salud no recomienda el uso de esa vacuna para prevenir el COVID-19 y la sigue recomendando como parte esencial de los servicios de vacunación, para evitar la poliomielitis como parte de los esfuerzos de la erradicación.

• El uso de la vacuna oral contra la polio (OPV) para prevenir el SARS-CoV2

En la línea del uso de vacunas comercializadas para evitar el COVID-19, ya en esta sección se ha tratado el asunto de la BCG. Ahora la Organización Mundial de la Salud comunica que esa vacuna evita las formas graves de tuberculosis en la infancia y que el desvío de las dosis habilitadas en puestos de vacunación para ese fin podría resultar en que los neonatos no puedan vacunarse lo que incrementaría los casos de enfermedad y los fallecimientos por tuberculosis.

En ausencia de evidencias, la OMS no recomienda la vacuna BCG en la prevención del COVID-19 y sigue recomendando su uso en países o áreas de alta incidencia de esa enfermedad.

• La OMS no recomienda la vacuna BCG en la prevención del COVID-19 

En una entrevista realizada al Dr. Marc Lipstich por The New York Times y reproducida en Nature Briefing se le plantea la pregunta: ¿Quién es inmune al coronavirus?

El Dr. Lipstich es uno de los más reconocidos epidemiólogos en enfermedades infecciosas y desarrolla su actividad profesional en el Department of Epidemiology and Immunology and Infectious Diseases at Harvard T.H Chan School of Public Health.

Se parte de la premisa que dice que la presencia de anticuerpos indica que una persona ha estado expuesta al virus, ¿pero necesariamente significa que esa persona es inmune a la reinfección? Hasta ahora lo poco que se conoce procede en gran parte de los coronavirus que cada año provocan infecciones respiratorias generalmente banales. Tras estas infecciones en humanos se ha comprobado que tras un challenge con un virus similar, un año más tarde, estaban plenamente protegidos, mientras que la protección era parcial en un challenge con un virus ligeramente distinto. También hay experiencias con el SARS-CoV-1 y con el MERS. En la primero se detectaron anticuerpos neutralizantes a los dos años de la infección y tres en el caso del segundo patógeno, pero la cinética de los mismos mostró una clara disminución a lo largo del seguimiento. Conviene tener presente que en ambas patologías no se han llevado a cabo challenges con virus salvajes para correlacionar protección vs anticuerpos.

En lo concerniente a los SARS-CoV-2 solo se dispone, hasta la fecha, de los datos de una publicación preprint y no revisada por pares (Bao L et al. medRxiv) en la que se observó que los monos rhesus infectados y curados no recayeron tras un challenge con virus salvaje, lo que a juicio de los autores supondría cierto nivel de inmunidad protectora. La pregunta que se hacer los autores es si esa experiencia es aplicable al humano, o en otras palabras, ¿los infectados por SARS-CoV-2 estarán protegidos frente a reinfecciones?, ¿hasta cuándo?

A ese interrogante se añadiría el que según otra publicación preprint (Wu F et al. medRxiv), el 70% de los infectados generan una respuesta potente de anticuerpos, pero en el 25% la respuesta es baja y en alrededor del 5% no se detectan anticuerpos. Las preguntas que surgen serían: la enfermedad leve ¿proporciona plena protección?, ¿conocemos la respuesta inmune de los casos asintomáticos? y, en definitiva: ¿la gravedad del cuadro clínico predice si una persona será inmune frente a la reinfección? o ¿solo frente a la enfermedad grave?, ¿hasta cuándo? Surgen otras al hilo de estas cuestiones: ¿hay posibilidad de reinfecciones?, ¿serán igual de contagiosas como las primoinfecciones?

La entrevista finaliza con un tema recurrente en algunas enfermedades causadas por flavivirus. ¿Cabrá la posibilidad de que la inmunidad al SARS-CoV-2, natural o adquirida, pueda exacerbar la infección/reinfección en lugar de evitarla o mitigarla?, o lo que es lo mismo: ¿los vacunados podrían experimentar un fenómeno de Antibody Dependent Enhancement al exponerse al virus salvaje?

El autor concluye con su deseo de disponer con urgencia de más ciencia sobre este nuevo virus, lo que haría que todo lo expuesto quedara obsoleto en un corto plazo de tiempo.

• ¿Quién es inmune al coronavirus?

En la edición del 3 de abril de la revista Science se repasan los prototipos de vacunas frente al virus SARS-CoV-2 de las que dos han comenzado con ensayos clínicos en humanos. La Organización Mundial de la Salud tiene contabilizadas 18 vacunas de subunidades proteicas, 8 de ARN, 3 de ADN, 8 de vectores no replicantes, 5 de vectores replicantes, 2 de vacunas inactivadas2 atenuadas y 1 de virus-like particle. Las dos en fase I son una de mARN del laboratorio Moderna de los Estados Unidos y otra una vacuna del laboratorio chino CanSino Bio que utiliza un vector adenovirus 5 no replicante y que ha freclutado a 108 voluntarios. La primera goza del apoyo económico y logístico de la Coalition for Epidemic Preparedness Innovation, entidad sin ánimo de lucro con sede en Oslo y participada por la Fundación Bill y Melinda Gates, Welcome Trust, European Commission y ocho países. El proyecto está liderado por Lisa Jackson, persona con gran experiencia en ensayos clínicos y que ha reclutado a 45 voluntarios. A estas se unirá en breve el prototipo de la Universidad de Oxford que utiliza como vector el adenovirus del chimpancé y que contará con el liderazgo de Andrew Pollard y de Sara Gilbert. Tienen previsto iniciar la fase I con 510 voluntarios. Las tres vacunas descritas utilizan como antígeno la espícula de la superficie del virus (spike S) con la que penetra en las células diana. Por su parte, Johnson & Johnson utiliza como prototipo el adenovirus 26 que también vehiculiza proteína S y tiene previsto iniciar la fase I en septiembre de 2020. Cuenta con el apoyo financiero del Biomedical Advanced Research and Development Authority de los Estados Unidos.

Un artículo publicado en The New England Journal of Medicine de 30 de marzo, analiza los retos precomercialización a los que se enfrentarían las vacunas, como la optimización del diseño de la proteína S, la vigilancia de un posible cuadro postvacunal de una potenciación de la enfermedad tras una exposición al coronavirus (Antibody Dependent Enhancement) y establecer los subrogados séricos de protección, la duración de la protección y la posología. Debido a la gran tasa de fracasos que se pueden producir en el desarrollo de los prototipos, los autores proponen lo que llaman el “paradigma pandémico” que consistiría en ejecutar muchos pasos en paralelo con lo que se consigue un importante ahorro en tiempo y dinero.

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A la vista de la situación mundial derivada del Covid-19, la Global Polio Eradication en una decisión si precedentes, avalada por el Director General de la OMS, ha recomendado la supresión temporal de las campañas de vacunación antipoliomielítica al objeto de ayudar a detener la diseminación del SARS-Cov-2.

A priori, la idea es posponerlas hasta la segunda mitad del año en curso tanto las vacunaciones en masa como las campañas para controlar los brotes causados por el propio virus vacunal. Las implicaciones pueden ser enormes en relación al incremento potencial del número de casos de parálisis pero la propia institución reconoce que están atrapados entre dos situaciones horribles.

En esta línea, el Strategic Advisory Group of Expert on Immunization ha recomendado, tras su reunión de 26 de marzo, que también se suspendan temporalmente otras campañas masivas de vacunación frente al sarampión y fiebre amarilla, pero no las vacunaciones en los puestos de vacunación.

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