En Medscape Infectious Diseases se publica la transcripción de una entrevista al Dr. Paul Offit, profesor de pediatría del CHOP (Children´s Hospital of Philadelphia), que se realizó el pasado 14 de agosto con el título “How likely is a COVID-19 vaccine by the end of the year?” y se ha traducido por su manifiesto interés. Dada su extensión, hemos considerado conveniente fraccionarla en dos entregas. Esta es la primera de ellas:

Pregunta. Rusia ha comunicado que ya ha aprobado una vacuna. ¿Puede ayudar a la audiencia cuál es, exactamente, el proceso de aprobación de una vacuna en los Estados Unidos?

Respuesta. Con carácter general, a la hora de producir una vacuna se suele tardar de promedio unos 15-20 años. Todo comienza con lo que se llaman las fases preclínicas en las que al animal que sirve como modelo humano -mono, hurón o hámster- se le inocula el virus frente al que queremos fabricar una vacuna. En caso de que le cause enfermedad, el próximo paso es el de administrarle una vacuna para ver si le evita padecer la enfermedad y, lo más importante, podemos estudiar qué parte de la respuesta inmune se asocia con la protección. Este último paso se denomina “prueba de concepto” (proof of concept).

Luego se pasa a la fase I, que suele incluir a 20-100 personas a las que se le administran distintas dosis de antígeno para conocer cuál es la óptima, segura e induce una buena respuesta inmune. La fase II incluye a cientos de personas para asegurarse que la vacuna induce la respuesta deseada. De ahí, se pasa a la fase “clave”, la fase III. Es la única que nos va a decir si la vacuna funciona y para ello, la administramos a miles de voluntarios, generalmente a unos 30.000. Unos la reciben y otros no, y de esa manera veremos si funciona y no genera un efecto adverso grave y relativamente infrecuente. Estas fases suelen durar de 15 a 20 años.

Al menos hay 27 vacunas candidatas en los Estados Unidos, de las que cinco están en fase III, pero varios fabricantes han comentado que hasta la fecha llevan reclutadas unas 5.000 personas, más o menos, de las 30.000 previstas. Eso implica que aún no han sido inoculadas, por lo que les queda “salir a la comunidad”, comprobar si se infectan con el virus y compararlas con un grupo control. Si esto es correcto, ¿cómo vamos de tiempo cuando la gente habla de una vacuna para finales de año?

Lo que comenta es correcto. Tomemos al fabricante Moderna como ejemplo. El esquema de vacunación constará de dos dosis, por lo que inoculas a 30.000 personas con vacuna o con placebo. Si lo haces en un mes será todo un record, esto es ridículamente rápido, pero asumámoslo. Asumamos que para finales de agosto -lo que no va a ocurrir- se reclutan a 30.000 personas, y esos mismos, reciben vacuna o placebo. Habrá que esperar un mes para administrar la segunda dosis y para finales de septiembre todos ya habrán recibido la segunda dosis. Espera dos semanas para poder analizar la respuesta inmune y llegamos a mediados de octubre. Esperemos, entonces, que una parte suficiente de los que constituyen el placebo se hayan infectado y enfermado, ya que queremos medir (end-point) la enfermedad moderada-grave. Pero no olvidemos que, simultáneamente, les aconsejaremos a los participantes que para que no caigan enfermos lleven mascarillas, se laven las manos y mantengan la distancia social. No puedo imaginar que haya datos de los ensayos para finales de año.

¿Por qué ha anunciado Rusia que ha aprobado una vacuna que, además, se llama Sputnik V, si no han acabado la fase III o ni siquiera la han comenzado?

Nadie lo sabe. Rusia es una caja negra cuando se habla de ciencia. Además, resulta irónico que se denomine Sputnik V cuando estuvo en el espacio durante cinco días antes de que dieran a conocer la noticia. Pienso que esa vacuna consta de dos adenovirus no replicantes, administrados separadamente, que expresan el gen de la spike. No es posible que hayan finalizado la fase III aunque lo diga Vladimir Putin. Lo que me preocupa es que mi Administración se sienta presionada para acelerar algo que no se puede acelerar.

¿Hay vacunas que hayan fracasado en la fase III?

Sí.

Entonces el tener datos aleccionadores en la fase II no garantiza el éxito de la fase III ¿correcto?

Sí. Quizás lo más egregio fue la vacuna frente al virus respiratorio sincitial. Funcionaron bien las fases I y II, pero fracasó estrepitosamente en la fase III.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

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A medida que progresa el desarrollo de las vacunas frente a la COVID-19, las farmacéuticas norteamericanas han retrasado los ensayos en niños y en embarazadas, lo que abre la posibilidad a que los expertos no tengan datos críticos de seguridad y eficacia una vez se desplieguen los programas de vacunación.

En general, las vacunas primero se ensayan en adultos sanos, pues se considera que tienen menor riesgo a desarrollar efectos adversos en caso de que éstas las tuvieran. Pero la pandemia ha iniciado una carrera para vacunar a todos los ciudadanos tan pronto como sea posible, comenzando a primeros del año próximo y, aunque la mayoría de los expertos piensan que los niños, las embarazadas y las madres que lactan no se encontrarán entre los primeros grupos en recibir la vacuna, otros estiman necesario disponer de respuestas mejor antes que después. El director de la University of Minnesota’s Center for Infectious Diseases Research and Policy, Michael Osterholm, piensa que va a existir una gran presión para vacunar a los niños de manera que las escuelas puedan abrir con mayor seguridad. Hasta ahora los fabricantes de vacunas candidatas, excepto AstraZeneca, no han incluido a estas poblaciones en sus ensayos clínicos.

Entretanto, y dado el número de mujeres en edad fértil que trabajan en el sector salud o que están en la primera línea de exposición a la enfermedad, cualquier plan diseñado para que los trabajadores reciban la vacuna en primer lugar tiene que tener en cuenta que habrá mujeres entre ellos y, podría darse el caso, que algunas no supieran que están embarazadas en el momento de recibir la vacuna.

Las embarazadas, tradicionalmente, se han quedado fuera de cualquier tipo de ensayo clínico, pero en el contexto de esta epidemia varias farmacéuticas se plantean incluirlas, aunque los estudios ad hoc aún no han comenzado. Es más, podría ser plausible un escenario en el que la vacuna se autorizara por procedimiento de emergencia sin disponer de datos sólidos de su uso en embarazadas.

Hay otras poblaciones que tradicionalmente no son invitadas a participar en los ensayos clínicos de vacunas, bien por los posibles riesgos o porque los datos que se generen tras su vacunación no vayan a proporcionar la evidencia más convincente de eficacia. Los portadores de VIH son un ejemplo de los primeros y los ancianos, con sistemas inmunes debilitados, son un ejemplo de los segundos. En el caso de esta pandemia, ambas poblaciones ya forman parte de los ensayos clínicos con las vacunas candidatas.

En el ensayo fase I/II de la vacuna de AstraZeneca que se lleva a cabo en Sudáfrica, uno de los brazos incluye a 50 personas positivas al VIH, y la fase IIb de Novavax en ese mismo país reclutará a 240 personas con VIH clínicamente estables. Tras las presiones recibidas, Moderna ha modificado recientemente sus planes para incluir a personas con VIH en la fase III de sus en sayos clínicos.

La FDA ya anticipó en su guía del mes de junio que los fabricantes debían ensayar sus vacunas en embarazadas y en mujeres que lactan, pero haciendo especial hincapié en que antes de ensayarlas deberán haber completado los estudios de toxicidad reproductiva en animales. Pfizer ya ha presentado datos a la Agencia respecto a la realización de ensayos en esos colectivos.

Fuera de los Estados Unidos, dos ensayos clínicos en China están abiertos para niños a partir de los seis meses de edad, aunque todavía no se han publicado resultados. Otro ensayo en La India ha permitido reclutar a personas de 12 a 65 años. En uno de los brazos de la fase II/III de la vacuna de AstraZeneca se han incluido niños de 5 a 12 años.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

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En la revista Annals of Internal Medicine aparece un artículo que confirma que los episodios cardiovasculares son importantes contribuyentes a la morbilidad y mortalidad asociadas a la gripe. En un estudio transversal llevado a cabo en los Estados Unidos demostraron que de 80.261 adultos con gripe confirmada y hospitalizados por ello, el 12% tuvieron un episodio cardiovascular: el 6.2% fallo cardíaco y el 5.7% enfermedad isquémica cardíaca aguda.

El estudio transversal, desarrollado por los CDC, mostró que la vacunación antigripal fue beneficiosa incluso aunque no evitara el padecimiento de la gripe. Los adultos hospitalizados, media de 69 años, significativamente tenían menos probabilidades de desarrollar patología cardíaca aguda que los no vacunados.

En la revista The Journal of Infectious Diseases se han publicado los resultados de la fase I de los ensayos clínicos de una vacuna frente al virus respiratorio sincitial en 72 personas mayores de sesenta años que fueron seguidas durante un par de años. La vacuna utiliza como vector un adenovirus 26, similar al de la vacuna frente al SARS-CoV-2 de Jonhson and Johnson, que vehiculiza la proteína F estabilizada en una conformación de prefusión.

La vacuna se administró en esquema de una o dos dosis separadas por un intervalo de doce meses y con dos concentraciones diferentes de antígeno. Tras una sola dosis, la vacuna mostró un aceptable perfil de seguridad y desencadenó respuestas inmunes humorales y celulares.

La Polio Eradication Initiative ha comunicado que la Africa Regional Certification Commission ha certificado que África se encuentra libre de poliomielitis salvaje desde el 25 de agosto de 2020, una vez que han transcurrido cuatro años sin ningún caso originado por el virus salvaje.

Los esfuerzos para su erradicación comenzaron en 1996 con la iniciativa Kick Polio Out de Nelson Mandela, apoyado por Rotary International. En ese momento, la polio paralizaba a 75.000 niños cada año. A pesar de este importantísimo logro, el trabajo aún no ha finalizado. Deben continuar los esfuerzos para evitar el regreso de la poliomielitis y finalizar con todas las formas de la enfermedad por el bien de África y de la humanidad. Después se la consecución de este hecho histórico, cinco de las seis regiones de la OMS, que representan el 90% de la población humana, se encuentra libre de polio salvaje. Solo quedan con transmisión Paquistán y Afganistán.

Según Medscape Infectious Diseases la vacuna rusa frente al SARS-CoV-2 se va a ensayar con más de 40.000 personas de 18 a 60 años en 45 centros médicos del país al objeto de buscar la aprobación por parte del regulatorio. Hasta ahora y después de dos meses de ensayos humanos a pequeña escala, la vacuna ha sido considerada como segura y efectiva por las autoridades del país. Por el contrario, los expertos occidentales se han mostrado más escépticos y cautos frente a su uso, al menos, hasta que la avale una agencia occidental. A este respecto, el director de la Russian Direct Investment Fund ha comentado que los datos relativos a esos ensayos se publicarán el mes próximo.

Rusia ya ha recibido peticiones de hasta mil millones de dosis de varios países del mundo, incluso para participar en las últimas fases de los ensayos clínicos, aunque tiene capacidad para producir 500 millones al año.

La vacuna se administra en régimen de dos dosis utilizando como vectores dos adenovirus distintos (Ad5y Ad26) en esquema prime-boost separados por 21 días.

Científicos de la Universidad de Hong Kong han remitido un paper a la revista Clinical Infectious Diseases, aceptado para su publicación, con la descripción del primer caso confirmado de reinfección por un virus SARS-CoV-2 filogenéticamente distinto al de la primera infección.

Se trata de un varón de 33 años previamente sano y residente en Hong Kong que el 26 de marzo fue diagnosticado de COVID-19 en base a una PCR positiva realizada por tener síntomas respiratorios leves-moderados que cedieron en tres días. Tras el ingreso hospitalario, fue dado de alta el 14 de abril tras dos PCR negativas. A los 10 días del ingreso, la determinación de la IgG-SARS-CoV-2 fue negativa, no disponiendo de determinaciones previas. El 15 de agosto, tras un viaje por España, llegó al aeropuerto de Hong Kong donde dio positivo a PCR en el screening del aeropuerto. Como consecuencia, y estando asintomático, fue ingresado, permaneciendo asintomático durante toda su estancia hospitalaria y tras varias PCR seriadas se constató un descenso de la carga vírica. A las 24 horas tras este segundo ingreso, la IgG-SARS-CoV-2 fue negativa, aunque con reactivos de Abbot resultó positivo a los cinco días de hospitalización.

Se llevó a cabo una secuenciación genómica del virus, tanto del causante del primero como del segundo episodio, comprobándose que se trataba de distintos clades/linajes, con una diferencia de 23 nucleótidos entre ambos y cuatro residuos aminoácidos distintos en la proteína spike. El primero estaba íntimamente relacionado con cepas aisladas en los Estados Unidos e Inglaterra en marzo y abril, y el segundo con cepas aisladas en Suiza e Inglaterra en julio y agosto.

En el apartado de discusión, los autores exponen los dos motivos por los que piensan que se trata de una reinfección y no de un shedding vírico prolongado: a) ambos virus eran completamente diferentes, y b) el hecho de que en el segundo episodio (a los 142 días del primero) tuviera elevada la proteína C reactiva, una relativamente alta carga vírica con descenso posterior y una seroconversión de la IgG sugiere una genuina segunda infección.

• Hubo un intervalo de 142 días entre ambos episodios cuando numerosos estudios previos han mostrado que el ARN vírico es indetectable en la mayoría de los pacientes al mes del comienzo de síntomas.

• El paciente había viajado recientemente a Europa donde han resurgido los casos desde julio.

Continúan con las importantes implicaciones que pueden tener las reinfecciones:

• Es poco probable que la protección comunitaria pueda eliminar al SARS-CoV-2, aunque es posible que las infecciones subsecuentes sean leves respecto a la primera; ello implicaría que el virus continúe circulando entre los humanos como es el caso de otros coronavirus. Estas reinfecciones ocurrirían a pesar de un nivel estático de anticuerpos específicos y las vacunas puede que sean incapaces de proporcionar protección a largo plazo. Sugieren que los ensayos clínicos de vacunas incluyan a pacientes recuperados de COVID-19.

• El hecho de que la reinfección fuera asintomática sugiere que existió un priming inmune de la inmunidad adaptativa tras la primera infección, con detección de IgG a los cinco días en la segunda infección. La pregunta es: los títulos residuales de anticuerpos neutralizantes en el segundo episodio, ¿pueden haber controlado parcialmente al virus?

• Pudiera ser que tras la primera infección tuviera un incremento de la IgG y un posterior waning inmunitario, responsable de la reinfección. Además, este hecho podría subestimar en los estudios de seroprevalencia la verdadera prevalencia de la infección.

• Ya que los anticuerpos neutralizantes van dirigidos a la spike y al existir diferencias en los residuos aminoácidos en esa glucoproteína entre ambos virus, ¿pueden explicar esas diferencias la reinfección?

Como conclusiones apuntan:

• El SARS-CoV-2 puede persistir en los humanos incluso si los pacientes han adquirido inmunidad por infección natural o mediante la vacunación.

• La reinfección es posible a los cuatro meses de una primera infección sintomática. Las segundas infecciones, en caso de ser asintomáticas, son un ejemplo de libro de cómo funciona la inmunidad.

• Puede considerarse la vacunación, cuando esté disponible, en personas con historia de padecimiento de COVID-19.

• Las personas con infección previa deben mantener las medidas de control recomendadas como el uso habitual de mascarillas y la distancia social.

• Una de las claves a conocer es si los reinfectados pueden diseminar el virus.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

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Como en todas las temporadas gripales precedentes, los CDC de los Estados Unidos publican las recomendaciones del ACIP en relación a la campaña de vacunación antigripal, en este caso para la de 2020-2021. Como novedades más resaltables destacan:

• Se ha actualizado la composición de los antígenos vacunales.
• Se incluyen dos nuevas vacunas, la tetravalente de alta carga antigénica (60 microgramos de hemaglutinina) para los de 65 o más años, cuyo volumen de inoculación es de 0.7 cc. y la tetravalente adyuvada con MF59.
• Se han actualizado las contraindicaciones de las vacunas intranasales atenuadas.
• Deben recibir la vacuna durante la temporada gripal aquellos no vacunados que padecen la gripe, ya que la vacuna les puede proteger frente a otras cepas gripales.
• Se contempla el intervalo entre la recepción de vacunas atenuadas y los nuevos antivíricos (baloxavir), de manera que no se puede recibir esa vacuna en los 17 días posteriores a la administración de baloxavir.
• En cuanto a la vacunación de personas alérgicas al huevo, recomiendan que la vacunación supervisada por sanitarios con experiencia en el manejo de estas reacciones en aquellos con historia de reacción alérgica grave, sea implantada para todas las vacunas excepto para los que reciban las de cultivo celular o recombinante.

La Comisión Europea ha concluido hoy las conversaciones exploratorias con la farmacéutica norteamericana Moderna, Inc. para la adquisición de la vacuna frente a la COVID-19 que vehiculiza la glucoproteína S en ARN mensajero (ARNm-1273). Con este paso, son ya cinco las compañías con las que la Comisión ha mantenido conversaciones, tras Sanofi-GSK, Johnson and Johnson, CureVac y AstraZeneca. Con esta última ya cerró un acuerdo de compra a la avanzada el pasado 18 de agosto por valor de 300 millones de dosis. En principio, la opción de compra inicial asciende a 80 millones de dosis ampliable a otros 80 millones si demuestra seguridad y efectividad.