Parrino J, McNeil S, Lawrence S, Kimby E, Pagnoni M et al. Vaccine 2017;35:1764-1769

Ensayo clínico fase I, abierto y multicéntrico para evaluar la seguridad e inmunogenicidad de una vacuna frente al herpes zóster, inactivada mediante calor, en adultos con una hemopatía maligna y en tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD20. El ensayo incluyó a 80 pacientes mayores de 18 años con historia de padecimiento previo de varicela o de residencia en área endémica de circulación de VVZ. La vacuna liofilizada se administró vía subcutánea en régimen de cuatro dosis en intervalos de 30 días. En el análisis de inmunogenicidad a los 28 días tras la cuarta dosis, se observó una respuesta inmune específica frente a VVZ estadísticamente significativa medida por INF-gamma ELISPOT, cumpliendo así con los criterios preespecificados de éxito. El 85% de los pacientes reportaron uno o más efectos adversos. El 44% reportaron efectos en lugar de inoculación y el 74% uno o más efectos adversos sistémicos. La mayoría de estos últimos no fueron graves y se consideraron no relacionados con la recepción de la vacuna. La frecuencia de los efectos no aumentó con las dosis subsecuentes de vacuna. Ningún vacunado tuvo PCR positiva para la cepa vacunal de VVZ.

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Flannery B, Reynolds S, Blanton L, Santibanez T, O´Halloran A et al. Pediatrics 2017;139:e20164244

A la vista de que los datos de vigilancia apuntan a que la mayoría de las muertes pediátricas por gripe confirmada por laboratorio se dan en niños no vacunados, los autores, miembros de los CDC, evalúan si la vacunación frente a la gripe reduce el riesgo de muerte por gripe en niños y adolescentes. Para ello llevan a cabo un análisis de casos-cohorte comparando la recepción vacunal en los casos de falelcidos por gripe confirmada con la cobertura estimada de vacunación en cohortes pediátricas de los Estados Unidos. La vacunación del caso y su situación respecto a ser de alto riesgo se determinó mediante la investigación del caso y las coberturas vacunales de la encuesta nacional o de los datos nacionales de los seguros. Estimaron las odds ratio de vacunación mediante regresión logística que comparaba probabilidad de vacunación en los casos con la probabilidad de vacunación en las cohortes de comparación. Entre julio de 2010 y 2014 se encontraron 358 casos de muertes pediátricas en niños de 6 meses a 17 años. El estado de vacunación se conoció para 291 fallecimientos, de los que 75 (26%) habían recibido la vacuna antes del inicio de la enfermedad. La cobertura media de vacunación en las cohortes de la encuesta fue del 48%. La efectividad global frente a fallecer fue del 65% (IC 95%: 54-74). Entre las 153 muertes en niños con condiciones de riesgo, 47 (31%) estaban vacunados. La efectividad en ese grupo fue del 51% (IC 95%: 31-67) comparada con 65% (IC 95%: 47-78) en niños sin esos factores. Los autores concluyen que la vacunación antigripal se asocia con un riesgo reducido de muerte por gripe confirmada, por lo que el aumento de las coberturas pediátricas podría evitar muertes en niños y adolescentes.

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Baxter R, Bartlett J, Fireman B, Lewis E, Klein N. Pediatrics 2017;139:e20164091

Estudio restrospectivo de cohortes en niños del Kaiser Permanente Northern California realizado entre 2010 y 2015 para estimar la efectividad de la vacunación materna frente a la tosferina para proteger al lactante menor de dos meses de esa infección. Para cada periodo de seguimiento modelaron el riesgo de padecer tosferina en el niño en relación a si la madre recibió la vacuna DTPa durante el embarazo. De 148981 recién nacidos durante el periodo, la efectividad de la vacunación materna fue del 91.4% (IC 95%: 19.5-99.1) para los dos primeros meses y del 69.0% (IC 95%: 436.-82.9) a lo largo del primer año completo. La efectividad llegó al 87.9% (IC 95%: 41.4-97.5) antes de que el lactante recibiera ninguna dosis, del 81.4% (IC 955: 42.5-94.0) entre las dos primeras dosis, del 6.4% (-165.1 a 66.9) entre las dosis segunda y tercera y del 65.9% (IC 95%: 4.5-87.8) tras las tres primeras dosis de DTPa. La baja efectividad entre las dos últimas dosis la atribuyen a los escasos casos de tosferina y a la modesta diferencia en la incidencia durante el breve periodo de seguimiento entre ambas dosis. Por otra parte, concluyen que es tranquilizador que a cada nivel de exposición a la vacuna DTPa, los niños de madres vacunadas estaban mejor protegidos, por lo que desestimaron el fenómeno del blunting. No encontraron evidencia de que la vacunación a las madres en el postparto protegiera significativamente durante los dos primeros meses o durante el primer año de vida.

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Sáez-Llorens X, Tricou V, Yu D, Rivera L, Tuboi S, Garbes P et al. Lancet Infect Dis published on line March 29, 2017

Ensayo clínico fase 2, aleatorio, controlado con placebo, en participantes sanos de 2 a 17 años de República Dominicana, Panamá y Filipinas, para conocer la inmunogenicidad y seguridad de una vacuna atenuada tetravalente frente al Dengue fabricada por Takeda, administrada subcutáneamente en régimen de una o dos dosis (cero y tres meses y cero y doce meses). La vacuna contiene una cepa vacunal atenuada (DENV-2) y tres virus quiméricos que contienen los genes de la premembrana y de la cubierta de DENV1, 3 y 4. Enrolaron a 1800 sujetos entre 2014 y 2015 y encontraron que la vacuna candidata desencadenó respuestas inmunes humorales frente a los cuatro serotipos que permanecieron aumentados hasta los seis meses tras la vacunación. No se detectaron efectos adversos graves relacionados con la vacuna. El 3% de 562 participantes reportaron reportaron efectos adversos no solicitados atribuibles a la vacuna. En general el perfil de seguridad estuvo en sintonía con trabajos previos. Los autores concluyen que la vacuna es segura e inmunógena, independientemente de la exposición previa al Dengue y que una segunda dosis mejora la inmunogenicidad frente a las cepas 3 y 4 en los seronegativos previos a la recepción de la vacuna. Piensan que sus datos apoyan el inicio de la fase III para evaluar la eficacia de dos dosis de vacuna separadas por tres meses y que incluya análisis que tengan en cuenta la edad basal y el estado sérico frente al Dengue.

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Safadi A, Martinón F, Weckx L, Moreira E, Fonseca E, Mensi I et al. Vaccine 2017;35:2052-2059

Ensayo clínico aleatorio y controlado fase IIIb para evaluar la inmunogenicidad y seguridad de la vacuna antimeningocócica C conjugada con CRM y la vacuna recombinante antimeningocócica serogrupo B (4CMenB). Incluyeron 251 lactantes en proporción 1:1 para recibir ambas vacunas simultáneamente (grupo 1), o MenC a los 3, 5 y 12 meses más antineumocócica de trece a los 3, 5, 7 y 12 (grupo 2). Encontraron que no había no inferioridad en la respuesta (hABS ≥ 1:8) a MenC entre ambos grupos a los 6 y 13 meses y una respuesta (hABS ≥ 1:4) suficiente (si el intervalo inferior del 95% del porcentaje de lactantes con hABS ≥ 1:4 frente a fHbp, NAdA y PorA fue al sexto mes ≥ 70% o ≥ 75% a los trece meses) a MenB en el grupo 1 frente a las lipoproteínas de superficie fHbp, NadA y PorA, a los 6 y 13 meses. En cuanto a los efectos adversos se reportaron mayores tasas de eventos solicitados de carácter leve-moderado en el grupo 1 respecto del 2. Los efectos no solicitados leves-moderados y graves fueron similares entre ambos. A la vista de sus resultados, los autores piensan que la administración concomitante de ambas vacunas en los lactantes podría ser una importante estrategia para la introducción de la vacuna frente a MenB en países que ya utilizan la vacuna conjugada frente a MenC en sus calendarios, al minimizar el número de visitas al puesto de vacunación.

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Scheller N, Pasternak B, Molgaard Nielsen D, Svanström H, Hviid A. N Eng J Med 2017;376:1223-1233

Para evaluar la seguridad de la vacuna tetravalente frente al virus del papiloma humano administrada durante la gestación, los autores diseñan un estudio de cohortes basado en los registros de Dinamarca entre 2006 y 2013. En concreto investigaron los defectos congénitos mayores, abortos espontáneos, partos prematuros, bajo peso al nacer y pequeños para edad gestacional. Las mujeres vacunadas durante los tiempos ventana preespecificados se aparearon con un score de propensión en una ratio 1:4 con mujeres no vacunadas durante esos mismos periodos ventana. Encontraron que la vacunación no se asoció a riesgos significativamente incrementados para defectos congénitos (odds ratio de prevalencia: 1.19 con IC 95%: 0.90-1.58), abortos espontáneos (hazard ratio: 0.71 con IC 95%: 0.45-1.14), partos prematuros (odds ratio de prevalencia: 1.15 con IC 95%: 0.93-1.42), bajo peso al nacer (odds ratio de prevalencia: 1.10 con IC 95%: 0.85-1.43), y pequeños para edad gestacional (odds ratio de prevalencia: 0.86 con IC 95%: 0.72-1.02). Los autores concluyen que la vacunación durante la gestación no se asocia con un riesgo incrementado de efectos adversos relacionados con la gestación. Como limitaciones exponen que se ha confiado en los diagnósticos realizados por el médico de familia, y que el análisis de defectos congénitos solo incluía a nacidos vivos.

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Athale S, Banchereau R, Thompson Snipes L, Wang Y, Palucka K, Pascual V et al. Sci Trans Med 2017;9:eaaf9194

A la vista de que las células dendríticas (CD) humanas juegan un papel trascendental en el inicio de la inmunidad adaptativa duradera tras la vacunación antigripal, y que por otra parte la comprensión de la respuesta inmune precoz de estas células es esencial para determinar la naturaleza y la magnitud de las señales madurativas que a su vez se correlacionan con la efectividad vacunal, los autores plantean un estudio con adultos sanos de 18 a 64 años. Unos de ellos reciben una dosis única de vacuna antigripal inactivada conteniendo las cepas recomendadas para la temporada 2009/2010 o una dosis de vacuna monovalente no adyuvada A/H1N1 California/07/2009 o placebo. Encontraron que la vacuna trivalente indujo la aparición de células dendríticas derivadas de monocitos, CD sanguíneas y Cd plasmacitoides que secretaban citoquinas y expresaban linfocitos CD80, 83 y 86. Por otra parte, también estimulaba la secreción de interferones tipo I, gammna y beta, interleukina 29 por las células dendríticas, además de interleukina-6, factor de necrosis tumoral y proteínas inflamatorias de macrófagos. Por su parte, la vacuna monovalente no indujo producción de interferón tipo I de dendríticas derivadas de monocitos y dendríticas sanguíneas. Estos hallazgos sugieren, según los autores, que los subtipos de vacunas antigripales no adyuvadas desencadenan respuestas inmunes por mecanismos distintos y que la capacidad de que una vacuna induzca una respuesta de interferón por las células dendríticas puede compensar la ausencia de adyuvantes y por tanto mejorar la eficacia vacunal.

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Wysocki J, Center K, Brzostek J, Majda-Stanislawka E, Szymanski H, Szenborn L et al. Vaccine 2017;35:1926-1935

Dado que es común el uso de medicación antipirética profiláctica tras la recepción de las vacunas rutinarias pediátricas y que se dispone de estudios que hablan de interferencia con las respuestas inmunes, este ensayo clínico aleatorio, controlado, abierto y esponsorizado por Pfizer, tiene como objetivo examinar los efectos de la coadministración o de la administración diferida de paracetamol o ibuprofeno en las respuestas inmunes a la vacuna antineumocócica conjugada de trece serotipos administrada concomitantemente con otras vacunas infantiles (hexavalente), bien como series primarias del primer año o de las del segundo año de vida. Se establecieron cinco grupos para los 908 niños seleccionados: el 1 y el 3 recibieron paracetamol diferido o concomitante, respectivamente, y los grupos 2 y 4 recibieron ibuprofeno también diferido o concomitante, mientras que el grupo 5 no recibió antitérmicos profilácticos. Los antitérmicos profilácticos se administraron a las 0, 6-8 y 12-16 y los diferidos a las 6-8 y 12-16 horas tras la vacunación, en una pauta vacunal de 2, 3, 4 y 12 meses de edad. Se evaluaron las respuestas inmunes entre medicados y controles a los 5 y a los 13 meses de edad. Tras las series infantiles primarias, los que recibieron paracetamol profiláctico tenían niveles inferiores de anticuerpos IgG anticapsulares antineumocócicos, respecto de los controles, con significación para cinco de ellos (3, 4, 5, 6B y 23F). Por su parte, los anticuerpos opsonofagocíticos (OPA) fueron similares entre tratados y controles. El ibuprofeno profiláctico en series primarias no afectó las respuestas a los serotipos neumocócicos, pero sí a los antígenos de tosferina (FHA) y al tétanos. Aunque también se observaron menores respuestas inmunes con la administración diferida, no fueron significativos. No se observaron diferencias inmunes en las vacunas administradas a comienzos del segundo año. Los autores concluyen que el uso de antipiréticos en la profilaxis febril postvacunal en la infancia merece una cuidadosa consideración.

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Phuong L, Bonetto C, Buttery J, Brauchli Pernus Y, Chandler R, Felicetti P et al. Vaccine 2017; 35:1770-1779

Revisión sistemática de la literatura al objeto de conocer la evidencia disponible publicada en la literatura sobre la relación vacunas con enfermedad de Kawasaki. Los autores seleccionaron 27 publicaciones referidas a una asociación temporal: ensayos clínicos controlados, estudios observacionales, series de casos y revisiones. En general se detectó una ausencia de definiciones estandarizadas de casos lo que dificulta la interpretación y la comparación de los datos entre estudios. Tras el análisis de los datos se sugiere una asociación temporal aunque no hay evidencias de un riesgo incrementado de asociación causal. Entre los documentos revisados se incluyen varias vacunas utilizadas en los calendarios sistemáticos, siendo la vacuna antimeningocócica B recombinante o la que incluye solamente Por A, la que aporta un mayor número de publicaciones. La implantación de una definición estandarizada de enfermedad de Kawasaki mejoraría la validez de los hallazgos y añadiría valor a los futuros estudios de seguridad vacunal tanto en los pre como postcomercialización.

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Beyerlein A, Strobl A, Winkler Ch, Carpus M, Knopff A, Donnachie E et al. Vaccine 2017;35:1735-1741

Estudio prospectivo de cohortes para determinar si existe una asociación entre la vacunación y la diabetes tipo 1 por autoinmunidad de los islotes en niños alemanes con alta carga familiar de enfermedad y seguidos desde el nacimiento. El racional de la investigación residía en que las vacunas en los primeros meses de la vida pueden, potencialmente, estimular el sistema inmune y jugar un relevante papel en enfermedades autoinmunes del tipo de la diabetes tipo 1. Dispusieron de un total de 20.570 registros de vacunación pertenecientes a 1918 niños, que se correlacionaron mediante la regresión de Cox con el tiempo hasta el comienzo de la diabetes teniendo en cuenta múltiples periodos de tiempo hasta la edad de dos años y los tipos de vacuna recibidos, y ajustando por el genotipo HLA, modo de parto, sexo, estación de nacimiento, parto prematuro y estado materno en cuanto a diabetes tipo 1. Por otra parte dispusieron de datos de 295.420 individuos para validar la asociación entre la diabetes y la vacuna de la encefalitis centroeuropea y de muestras venosas para estudiar autoanticuerpos frente a los islotes. Encontraron que la mayoría de las vacunas recibidas no se asociaron con un riesgo incrementado de autoinmunidad de los islotes (HR: 1.08. IC 95%: 0.96-1.21) para la vacuna frente a sarampión, rubeola y parotiditis en los menores de dos años. Sí encontraron que la vacuna frente a la encefalitis en los dos primeros años de vida se asociaba con un riesgo incrementado de autoinmunidad (HR: 1.44. IC 95%: 1.06-1.96) aunque este fenómeno no pudo confirmarse al estudiar la diabetes tipo 1 en la cohorte de validación (HR 1.02. IC 95%: 0.90-1.16). Los autores concluyen que sus hallazgos indican que la vacunación en las etapas precoces de la vida no se asocia ni con aumento ni con disminución del riesgo de diabetes tipo 1 asociada al desarrollo de autoanticuerpos frente a los islotes.

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