La farmacéutica AstraZeneca también ha publicado el protocolo (de 111 páginas) de la fase III del ensayo clínico de su vacuna AZD1222 frente al SARS-CoV-2. En el mismo, se detalla que el objetivo de la vacuna es el de tener una eficacia del 50%, para lo que tendrían que ser 150 las personas que contrajeran la enfermedad entre los vacunados y los que recibieron placebo. Aun así, el plan anticipa que el comité de seguridad podría realizar un análisis provisional con solo 75 casos y, si se confirma la efectividad del 50%, se podría suspender precozmente el ensayo y buscar una autorización regulatoria para uso de emergencia.

Por otra parte, The New York Times ha publicado que el anterior caso de patología neurológica que presentó una mujer británica que recibió la segunda dosis de vacuna el pasado mes de julio fue diagnosticado de esclerosis múltiple. La farmacéutica, en una hoja informativa para los participantes, expresó que era poco probable que estuviera asociada con la vacuna o que la evidencia era insuficiente para asegurar si la enfermedad estaba o no relacionada con la vacuna. Mientras tanto, los estudios se mantienen en Gran Bretaña, Brasil, India y Sudáfrica, mientras permanecen paralizados en los Estados Unidos.

Con fecha de 18 de septiembre la Comisión Europea ha cerrado un acuerdo de compra de 300 millones de dosis de vacuna frente al SARS-CoV-2 a Sanofi/GSK para los Estados Miembros. Además, éstos podrán proporcionar parte de las dosis adquiridas a países de baja y media renta para hacer frente a la pandemia. Ambas farmacéuticas, por su parte, proporcionarán parte de sus suministros de vacuna a esos países mediante la colaboración con COVID-19 Vaccines Global Access (COVAX) facility.

Según la agencia de noticias Reuters, el fabricante chino de vacunas Sinovac Biotech planea comenzar un ensayo clínico con su vacuna experimental frente al coronavirus en niños y adolescentes para finales de este mes. De esa manera, este ensayo se añadiría a la parte final de su ensayo en adultos. Está previsto que formen parte de él 552 participantes sanos de entre 3 y 17 años, que recibirán dos dosis de la vacuna CoronaVac o placebo en pauta de dos dosis en una combinación de ensayos fase I y II. Comenzará el 28 de septiembre en la provincia china de Hebei.

El país, ya ha inoculado a decenas de miles de sus ciudadanos la vacuna inactivada de Sinovac, entre ellos, al 90% de los empleados de la compañía y sus familiares, y se está finalizando la fase III en Brasil, Indonesia y Turquía. Hasta la fecha los datos que han proporcionado sugieren que la vacuna es segura y que induce anticuerpos en personas mayores, aunque en menores concentraciones respecto a las observadas en los adultos jóvenes.

Artículo aparecido en The New York Times que por su indudable interés, trascendencia y novedad traducimos y adaptamos. La noticia se refiere a que por vez primera algunas de las grandes compañías farmacéuticas mundiales desvelan los protocolos “hojas de ruta” (blueprints) por los que se rige el desarrollo de la fase III de los ensayos clínicos de sus vacunas frente a la COVID-19.

Se trata de las compañías norteamericanas Moderna Inc. y Pfizer. Ambas revelan detalles de cómo se selecciona y monitoriza el seguimiento de los participantes -30.000 y 44.000 en el caso de la primera y la segunda, respectivamente-, las condiciones por las que se interrumpiría precozmente el ensayo (halting rules) y las evidencias que utilizarán los investigadores para determinar si los voluntarios que recibieron la vacuna se encuentran protegidos frente al SARS-CoV-2. Los motivos por los que hacen públicos los protocolos antes de finalizar el ensayo van en la dirección de rebatir las crecientes sospechas de la población norteamericana acerca de la seguridad de las vacunas, basadas en las declaraciones de Donald Trump, que ha anunciado que estarán disponibles para las elecciones presidenciales.

Los protocolos de Moderna, de 135 páginas, incluyen un probable cronograma en el que se contempla que para el próximo año se conocerá si la vacuna funciona, lo que contradice las optimistas predicciones del presidente de los EUA en las que afirmaba que se conocerían para el próximo mes de octubre. Según el protocolo, el primer análisis de los datos podría llevarse a cabo a finales de diciembre, aunque algunos altos cargos de la compañía sugieren que podría ser en noviembre. En cualquier caso, la información que se obtendrá no será suficiente para determinar si la vacuna funciona y el análisis final no tendrá lugar hasta la próxima primavera. Algunos investigadores han agradecido el gesto de transparencia, aunque alguno ya ha planteado dudas sobre el diseño.

El plan de Pfizer, de 137 páginas, no concreta cuando podrían estar disponibles los resultados provisionales.

Por su parte, un portavoz de AstraZeneca ha comunicado que la compañía publicará en breve su protocolo, mientras que Novavax y Johnson & Johnson no hicieron comentarios al respecto.

El Dr. Eric Topol, experto en ensayos clínicos de Scripps Research de San Diego, ha mostrado algunas reticencias con el protocolo de Moderna Inc. al incluir en los datos a analizar a personas que desarrollen casos relativamente leves de COVID-19. Piensa que los datos de eficacia serán más convincentes si solo se analizan los casos clínicamente moderados o graves. Por otra parte, critica que pueda finalizar el ensayo tras registrar un pequeño número de casos de enfermedad, ya que se podría sobreestimar la eficacia vacunal y no se detectarían potenciales efectos adversos tardíos y/o poco frecuentes.

El mismo Dr. Topol fue más crítico con los planes de Pfizer, ya que permite incluir en el análisis cuadros clínicos más leves que los de Moderna Inc., lo que le habilitaría para finalizar el ensayo con menor número de casos, y antes, que los de Moderna Inc. Su mensaje es claro: “tómate su tiempo, no atajos, nadie lo lamentará”.

Para la vacuna de Moderna Inc. se estima que 151 casos de COVID-19 entre los participantes, vacunados o con placebo, serían suficientes para determinar si la vacuna tiene una eficacia del 60%. En el caso de Pfizer, harían falta 160 casos para esa misma eficacia.

Muchos investigadores externos han analizado bajo qué circunstancias pueden finalizar antes los ensayos. Eso podría ocurrir solamente cuando un panel de expertos –Data Safety Monitoring Board, DSMB– ajenos a las compañías farmacéuticas vayan examinando los datos de los ensayos mientras éstos siguen su curso. Si la vacuna es extremadamente eficaz pueden parar el ensayo al no ser ético continuar administrando placebo a los participantes. Este panel realizará el primer análisis de eficacia de la vacuna de Moderna Inc. tras 53 diagnósticos y tras 32 en el caso de la de Pfizer. Podría, además, recomendar su finalización tras 53 casos si se encontrara una eficacia del 74% en el caso de Moderna Inc. y una eficacia superior al 77% en el caso de Pfizer.

Los portavoces de ambas compañías han comentado que los primeros análisis no tendrían lugar, probablemente, antes de noviembre. En el caso de que los datos obtenidos no sean concluyentes, el panel podría reanalizarlos tras un total de 106 diagnósticos, y si continuaran así, se podrían llevar los diagnósticos a 151.

El tiempo necesario para llegar a ese número de diagnósticos dependerá de la trayectoria de la pandemia y de las probabilidades de que los voluntarios se expongan al virus, pero independientemente de que las vacunas sean o no efectivas, la salud de los participantes se monitorizará a los dos años tras la segunda dosis.

Tanto Moderna Inc. como Pfizer ya han comenzado con el proceso de fabricación de sus vacunas, con proyecciones de millones de dosis disponibles para comienzos de 2021, aunque el portavoz de Moderna Inc. ha anticipado que hasta el día del trabajo en los Estados Unidos (6 de septiembre 2021) habrá un problema de suministro que impedirá una vacunación universal.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

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Andrews N, Stowe J, Miller E. Nephrotic syndrome in infants and toddlers before and after introduction of the meningococcal B vaccine programme in England: an ecological study. Vaccine available on line May 29, 2020

A raíz de que el sistema de vigilancia activa de Canadá detectase un posible incremento en los casos de síndrome nefrótico (SN) tras la puesta en marcha de la campaña de vacunación antimeningocócica frente al serogrupo B (4CMenB) en una región de Quebec, y teniendo presente que esa vacuna multicomponente se encuentra incluida en el calendario sistemático de vacunación de Reino Unido, los autores diseñan un estudio ecológico. El objetivo fue el de evaluar si las tasas de SN han cambiado tras la introducción de la vacuna.

Recopilaron datos de ingresos del Hospital Episodes Statistics de Inglaterra diagnosticados entre septiembre de 2005 y abril de 2019 para los de edades comprendidas entre 2 y 23 meses. Compararon la incidencia antes y después de la introducción, calculada por 100.000 personas y año, según si eran o no elegibles para vacunación y por grupos de edad (2 a 5, 6 a 11, 12 a 17 y 18 a 23 meses).

El análisis mostró que no había evidencias de un incremento del riesgo con unas ratios de las tasas de incidencia pre y post que oscilaban entre el 0.81 (IC 95%: 0.56-1.19) para los de 6 a 11 meses al 1.18 (IC 95%: 0.84-1.66) para los de 12 a 17 meses.

Tras exponer las habituales limitaciones inherentes a un estudio ecológico, concluyen que su estudio, con una mayor cantidad de población expuesta, no proporciona evidencias de un aumento del riesgo de síndrome nefrótico atribuible a la vacuna antimeningocócica 4CMenB.

• Síndrome nefrótico en bebés y niños pequeños antes y tras la introducción del programa de vacunación frente al meningococo B en Inglaterra: un estudio ecológico

Li T, Wang X, Cheng H. Meta-analysis of immunogenicity and safety of human rabies vaccination under Zagreb and Essen regimens. J Comp Eff Res 2020;9:459-468

Dado que la OMS siempre ha considerado el régimen Essen de profilaxis postexposición frente a la rabia (5 dosis en esquema 0, 3, 7, 14 y 28), los autores llevan a cabo una revisión sistemática con un meta-análisis para conocer si la pauta Zagreb (dos dosis en día cero, seguidas de dos dosis los días 7 y 21). Esta último es más económica e implica menor número de visitas al puesto de vacunación, lo que se traduce en una mayor compliance.

Analizaron todos los estudios aparecidos previos a septiembre 2019 en las bases de datos. De 1256 potencialmente elegibles, se seleccionaron 72 en base a los títulos y los resúmenes. Según los criterios de inclusión/exclusión seleccionaron 18 para el metaanálisis. Todos ellos se llevaron a cabo en Asia entre 2011 y 2018 e incluían 7369 participantes para el análisis de la inmunogenicidad y 22361 para el de la seguridad.

Las concentraciones de anticuerpos neutralizantes fueron comparables entre los dos regímenes en los días 7 y 14. No se observaron diferencias significativas en las tasas de seroconversión entre los días 14 y 42. La incidencia de fiebre fue superior en el grupo Zagreb (ratio del riesgo: 1.55 con IC 95%: 1.37-1.76) pero no lo fueron para otros outcomes relacionados con la seguridad.

Los autores concluyen que se podría promover el uso de un esquema de vacunación postexposición que incluya menos dosis y a un menor coste. La única pega serían los cuadros febriles del esquema Zagreb que aparecerían en niños tras la administración de las dos primeras dosis en el día 0.

• Meta-análisis de inmunogenicidad y seguridad de la vacunación antirrábica humana bajo los regímenes de Zagreb y Essen

Tsai L, Chen Y, Shih Ch et al. Statin use and influenza vaccine effectiveness in persons ≥65 years of age, Taiwan. Emerg Infect Dis 2020;26:1244-1250

Dado que aún persiste el debate de si las estatinas reducen la efectividad de la vacuna antigripal en los de 65 o más años, los autores llevan a cabo en Taiwán un estudio poblacional a escala nacional con más de nueve millones de personas  que  recibieron o no recibieron la vacuna antigripal en 12 temporadas gripales consecutivas: comprendidas entre 2000-2001 y 2010-2012.

Evaluaron el riesgo de hospitalización por gripe o neumonía y muertes hospitalarias por neumonía de los datos procedentes del Taiwan´s National Health Insurance Research Database. 3.427.212 recibieron la vacuna y 6.010.212 no la recibieron en las doce temporadas consecutivas. Las tasas de incidencia de hospitalización por neumonía y gripe aumentaron con el tiempo, pasando de 26.71/100.000 en 2000 a 41.08/100.000 en 2012. Al comparar con los no vacunados, el grupo vacunado tuvo un menor riesgo de muerte hospitalaria, muerte hospitalaria por neumonía, hospitalización por gripe y neumonía, por condiciones circulatorias o por enfermedades críticas. Al analizar por subgrupos de uso de estatinas, los parámetros anteriores fueron consistentes entre los que utilizaban o no estatinas.

Tras exponer las limitaciones del estudio, ausencia de datos relevantes de los tipos y diseminación de la gripe en la base de datos utilizada, posibilidad de mala clasificación diagnóstica e inclusión solo de los mayores de 65 años, los autores concluyen que la vacuna antigripal reduce el riesgo de hospitalización y de muerte en los de 65 o más años, independientemente del uso de estatinas.

• Uso de estatinas y efectividad de la vacuna antigripal en personas ≥65 años, Taiwán

Becerra-Culqui T, Getahum D, Chiu V et al. Prenatal tetanus, diphtheria, acellular pertussis vaccination and attention déficit hyperactivity disorder. Am J Epidemiol available on line May 7, 2020

Estudio retrospectivo de cohortes destinado a evaluar la asociación entre la vacuna Tdap administrada durante el embarazo y el déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en una cohorte de niños del Kaiser Permanente Southern California que comprendía quince hospitales y 4.6 millones de miembros.

Fue llevado a cabo entre enero de 2011 y diciembre de 2014. Los datos de vacunación procedieron de las historias clínicas electrónicas. Los niños se siguieron desde el nacimiento hasta el primer diagnóstico de TDAH, el fin de la pertenencia al Kaiser o hasta la finalización del estudio en diciembre de 2018.

De 128.756 pares madre/niños elegibles, se incluyeron en la muestra final a 85.607. La incidencia de TDAH fue de 3.41 /1000 personas-año en el grupo de vacunación con Tdap y del 3.93/1000 personas-año en los de madres no vacunadas (Hazard ratio: 1.01 con IC 95%: 0.88-1-16). Para el ajuste de potenciales factores de confusión, el análisis ajustado de la probabilidad inversa de tratamiento no mostró asociación entre la vacuna Tdap prenatal y el TDAH en la descendencia (HR: 1.00 con IC 95%: 0.88-1.14).

Como limitaciones refieren que el diagnóstico se determinó por los registros o por la medicación dispensada y que pudo existir incorrectas clasificaciones en aquellos con aseguramiento doble o con uso limitado de recursos sanitarios.

Concluyen que su estudio proporciona evidencia adicional que apoya la seguridad a largo plazo de la vacuna Tdap en embarazadas para proteger frente a la tosferina al lactante en los primeros meses.

• Vacunación prenatal frente al tétanos, difteria y tos ferina (acelular) y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad

Según Medscape Infectious Diseases, en la reunión anual de la Infectious Diseases Society of America celebrada la pasada semana, un conferenciante alertó de una nueva cepa gripal que ha infectado hasta a un 15% de granjeros de cerdos en China según los resultados de la serología de anticuerpos específicos realizadas en estos. Además, comunicó que la cepa tiene todos los atributos como para originar una pandemia al ser fácilmente captada por las células humanas y diseminarse mediante secreciones respiratorias entre hurones. Estos, al infectarse, presentaban síntomas más graves que tras la infección por los virus gripales conocidos.

Este virus emergente, G4, ya referenciada en la revista PNAS, es un híbrido encontrado en pájaros europeos y asiáticos (H1N1pdm09) y una cepa norteamericana que contiene genes aviares, humanos y del cerdo.

El Imperial College de Londres va a iniciar un pequeño ensayo clínico con vacunas inhaladas frente al SARS-CoV-2 desarrolladas por la Universidad de Oxford. Los ensayos están orientados a conocer la seguridad y la eficacia de pequeñas gotas de vacuna inhaladas por vía oral. La composición de esas vacunas es la misma que la que se encuentra actualmente en fase III aplicada por vía intramuscular. Está previsto que participen treinta voluntarios en los que se ensayarán tres dosificaciones distintas. Los investigadores analizarán muestras de sangre (anticuerpos neutralizantes y células T) y de nariz (IgA secretora), junto con muestras de broncoscopia para evaluar los efectos en la vía respiratoria baja.

Lo que se pretende con esta vía de administración es conseguir una acción directa en las células de la vía aérea para disponer de una respuesta inmune local más eficaz que evite la enfermedad y la transmisión del virus, al igual que la que se consigue con la vacuna antigripal atenuada intranasal.