Científicos del Karolinska University Hospital de Estocolmo han publicado un paper preprint en bioRxiv acerca de las respuestas de células T tras la infección leve o asintomática por SARS-CoV-2. A la vista de que con bastante probabilidad las células T específicas de memoria frente al virus jugarán un papel crítico en la protección a largo plazo, los autores hacen un “mapeo” de las respuestas funcionales y fenotípicas de las células T en una amplia cohorte de personas no expuestas -donantes de sangre en 2019 o durante la pandemia-, en miembros familiares expuestos sin diagnóstico de COVID-19 y en individuos con COVID-19 en fase aguda o convaleciente.

En las fases agudas de la infección, las células T específicas anti SARS-CoV-2, CD4⁺ y CD8⁺, mostraron un fenotipo de alta actividad citotóxica que se correlacionó con varios marcadores clínicos de gravedad de la enfermedad. Además, el número absoluto de esas células fue paradójicamente bajo. Por otra parte, esas células en la fase de convalecencia eran polifuncionales con fenotipo de memoria. Lo más importante fue que en miembros familiares sin anticuerpos circulantes detectables frente al virus, al igual que en personas con historia de infección leve o asintomática, se detectaron respuestas robustas de células T específicas meses después de la infección, lo que podría sugerir un no anticipado grado de protección comunitaria poblacional y que los estudios de seroprevalencia pueden subestimar el grado de inmunidad poblacional frente al SARS-CoV-2. Observaron, adicionalmente, como casi la mitad de los miembros familiares expuestos y aquéllos que donaron sangre durante la pandemia generaron respuestas T en ausencia de respuestas humorales.

Los autores encontraron que en la fase de convalecencia las células T adquirieron un fenotipo característico de una memoria diferenciadora precoz, tal como se ha reportado previamente en el contexto de otras infecciones víricas y tras la administración de algunas vacunas.

Un aspecto pendiente por dilucidar es si esas respuestas celulares en ausencia de respuesta humoral pueden proteger frente al SARS-CoV-2, aunque, en línea con esta hipótesis, constataron que ninguna de las personas convalecientes, incluidas las oligo o asintomáticas, experimentaron segundos episodios de COVID-19.

Como conclusión del trabajo, apuntan a que la génesis de potentes, funcionales y duraderas respuestas celulares en aquéllos con infección leve o asintomática, en ausencia de respuestas humorales, puede sugerir que se pueden evitar episodios graves recurrentes de COVID-19 tras la exposición natural o tras una infección.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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El Advisory Committee on Immunization Practices de los Estados Unidos ha publicado una actualización de las recomendaciones de vacunación frente a la hepatitis A. Destaca la recomendación de vacunación de embarazadas en situaciones de riesgo de exposición, la vacunación en brotes con una dosis y no recomienda su uso en las siguientes situaciones: trastornos de la coagulación, sanitarios con carácter rutinario, los manipuladores de alimentos, trabajadores de guarderías y la de los que trabajan con aguas residuales. Las recomendaciones se han publicado en MMWR.

Por su parte, la OMS ha publicado un Position Paper  en el Weekly Epidemiological Record sobre la rubeola que actualiza el publicado en el año 2011. Destacan los datos de la efectividad de la vacuna (97%), la duración de la protección a largo plazo, la ausencia de datos que avalen la teratogenicidad de la vacuna administrada durante el embarazo, la no interferencia con la inmunoglobulina anti D, y la edad de inicio de la vacunación entre los 9 y 15 meses, en función de la circulación local del virus del sarampión.

Según un comunicado de prensa de la compañía Inovio respecto de su vacuna de ADN, INO-4800, seleccionada en la operación del Gobierno de los Estados Unidos Warp Speed,  ha demostrado en la fase I que el 94% de los 40 participantes tuvieron respuesta inmune a las seis semanas tras recibir dos dosis de vacuna, no habiéndose reportado efectos adversos graves de grado 1 o superiores. Los voluntarios, de 18 a 50 años, recibieron dos dosis de 1 o 2 miligramos de antígeno separadas por cuatro semanas, mediante inyección intradérmica con el dispositivo INOVIO´S CELLECTRA 2000. La respuesta inmune fue humoral (anticuerpos de unión y neutralizantes) y celular.

El ensayo tuvo lugar en los Estados Unidos y contó con fondos económicos de la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations. Inovio tiene previsto iniciar las fases II/III en este verano. La vacuna INO-4800 es la única vacuna de ácido nucleico que es estable a temperatura ambiente durante más de un año y no precisa de congelación en el transporte o en el almacenamiento. Previamente y en ensayos preclínicos en ratones, la vacuna evitó la replicación pulmonar del virus SARS-CoV-2. Inovio tiene previsto iniciar las fases II/III en este verano.

Por su parte, la vacuna conjunta de BionTech y Pfizer han anunciado resultados preliminares de seguridad e inmunogenicidad, mediante nota de prensa y publicación preprint, de una vacuna que vehiculiza el Receptor Binding Domain (RBD) de la glucoproteína S mediante mARN. Participaron 45 voluntarios de 34.5 años de media, doce de los mismos recibieron dos dosis de 10 o 20 microgramos los días 0 y 21, mientras que otros doce recibieron una sola dosis de 100 microgramos. El resto fueron del grupo placebo.

El dolor local fue el efecto adverso local más común tras las dos dosis, más marcado en los de la mayor carga antigénica. El sistémico más frecuente fue el cansancio, cefalea y fiebre, especialmente en las dosis más altas. La vacuna fue inmunógena con inducción de IgG específica frente a RBD y de anticuerpos neutralizantes a partir del día 21 de la primera dosis. Estos últimos a un nivel de 1.8 a 2.8, el observado en convalecientes de COVID-19. Los autores creen que seguirán los ensayos con dosis comprendidas entre los 10 y los 30 microgramos.

En junio pasado la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos de Norteamérica publicó un documento guía para la industria farmacéutica acerca de las recomendaciones, no vinculantes, para el desarrollo y licencia de las vacunas frente a la COVID-19. En ella proporciona una revisión de consideraciones clave para satisfacer los requisitos regulatorios para una nueva droga en investigación. Estos se agrupan en varios apartados:

– Química, manufactura y controles.

– Datos no clínicos en animales para conocer la inmunogenicidad -humoral, celular y funcional-, la seguridad -potenciación de enfermedad respiratoria mediante challenge con virus salvaje, respuestas Th1 y Th2-, selección de dosis, vía de administración, toxicidad reproductiva.

– Ensayos clínicos. Dada su trascendencia, este apartado se desarrolla con más profundidad.

Aunque el estudio de la inmunogenicidad es un componente muy importante en la evaluación de la vacuna, en este momento la meta debe ser la de perseguir la vía tradicional de aprobación mediante evidencia directa de la eficacia vacunal para proteger frente a la infección por SARS-CoV-2 o COVID-19.

En las primeras fases, con 10-100 participantes, se deben reclutar adultos sanos de bajo riesgo de padecer COVID-19 grave; los mayores de 55 años pueden participar desde el principio en la medida que carezcan de comorbilidades. Si es posible e inicialmente, se excluirán los de alto riesgo de exposición (trabajadores sanitarios de primera fila). Los datos preliminares de inmunogenicidad -humoral: anticuerpos neutralizantes y totales y celular: Th1 y Th2- y seguridad se evaluarán para cada dosis y grupo de edad, para apoyar la progresión del desarrollo clínico que permita el reclutamiento de cientos de personas.

Las últimas fases de los ensayos clínicos reclutarán varios miles de voluntarios -al menos 3.000- incluyendo a personas con patologías de base para evaluar la protección frente a COVID-19 grave. Se incluirá, además, a individuos con infección previa por SARS-CoV-2 (historia o evidencia de laboratorio) porque es poco probable un screening prevacunal en una campaña de vacunación masiva. La FDA insta, también, a que los ensayos incluyan poblaciones muy afectadas por la COVID-19 y específicamente, a minorías étnicas o raciales. En las fases tardías de los ensayos habrá una representación adecuada de personas de avanzada edad y alienta a que la industria incluya a embarazadas o a mujeres en edad fértil que no estén buscando proactivamente evitar un embarazo. También es importante que dispongan de planes para evaluar la seguridad y eficacia en población pediátrica por la posibilidad de que, respecto al adulto, existan diferencias en cuanto a la epidemiología y patogénesis de la COVID-19, así como a la seguridad y eficacia de las vacunas frente al SARS-CoV-2.

La última fase de los ensayos debe incluir un ensayo de eficacia aleatorio (preferiblemente 1.1), doble ciego y controlado con placebo. Para mejorar la eficiencia se puede utilizar un mismo placebo para varias plataformas vacunales. El seguimiento de los vacunados debe durar al menos uno o dos años para evaluar la duración de la protección y el potencial para una reacción respiratoria inmunopatológica (Antibody Dependent Enhancement).

El end-point primario de la eficacia lo constituirá una confirmación por laboratorio de padecer COVID-19 o infección por SARS-CoV-2. Para asegurar que una vacuna es efectiva, el end-point primario debe ser al menos del 50% con un límite inferior del intervalo de confianza de más del 30%.

En lo concerniente a la evaluación de la seguridad, se monitorizarán durante los primeros siete días los efectos adversos sistémicos y locales solicitados. Los no solicitados se estudiarán al menos durante 21-28 días tras cada dosis de vacuna, en su caso. Los adversos graves o que hayan precisado atención médica se controlarán durante al menos seis meses tras la finalización de la vacunación, aunque en ocasiones, y en el caso de adyuvantes novedosos, estaría justificada una ampliación del periodo de monitorización. Asimismo, todos los protocolos incluirán criterios prefijados de interrupción del ensayo (halting). Se seguirán para estudio de los outcomes propios del embarazo -incluyendo abortos, partos prematuros y anomalías congénitas- en aquellas embarazadas en las que la fecha de la concepción es previa a la vacunación o en los treinta días posteriores a la vacunación.

La guía aborda también unas consideraciones sobre la evaluación de la seguridad post-comercialización al objeto de detectar efectos adversos muy infrecuentes no detectados en las fases clínicas por el número de voluntarios o por la posibilidad de que los datos prelicencia en ciertas subpoblaciones -embarazadas o enfermos crónicos- no hayan sido suficientes. Los aplicantes deberán presentar un dossier ad hoc a la FDA con un Plan de Farmacovigilancia.

Finaliza con unas consideraciones relativas a la “autorización de uso en emergencias”, que se aplicará cuando la FDA determine que los beneficios potenciales y conocidos de un producto, utilizado como diagnóstico, para prevenir o para tratar una enfermedad muy grave, compensa sus riesgos potenciales y conocidos.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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Beran J, Leroux-Roels G, Van Damme P et al. Safety and immunogenicity of fully liquid lyophilized formulations of an investigational trivalent group B streptococcus vaccine in healthy non-pregnant women: results from a randomized comparative phase II trial. Vaccine 2020;38:3227-3234

Fase II de un ensayo clínico aleatorio, multicéntrico, comparativo y ciego en mujeres no embarazadas de 18 a 40 años de edad con una vacuna, bien líquida o bien liofilizada, frente a tres serotipos (Ia, Ib y III) de estreptococo grupo B conjugados con CRM para evaluar la seguridad e inmunogenicidad de ambos preparados y su equivalencia.

La inmunogenicidad se midió mediante la IgG específica basalmente y a los treinta días. Se enrolaron un total de 1053 mujeres (530 en el grupo “líquido” y 523 en el “liofilizado”), de las cuales, 518 y 516 respectivamente, completaron el estudio.

En cuanto a la seguridad, la tasa de efectos adversos solicitados/no solicitados fue similar entre ambos grupos y los graves se reportaron en seis (1.1%) y en nueve (1.7%). En el día 31, las concentraciones de anticuerpos fueron de 8 a 16 veces mayores que los determinados basalmente. Se demostró la equivalencia a los treinta días para ambas formulaciones y para los tres serotipos.

Tras exponer las limitaciones del estudio (participantes de raza blanca, de países de alta renta y con mujeres que no serían objeto de un programa de vacunación), los autores concluyen que los perfiles de seguridad son favorables para ambas presentaciones y que la inmunogenicidad fue similar. La presentación líquida evitaría errores de reconstitución y reduciría el espacio necesario para el almacenamiento de la vacuna.

• Seguridad e inmunogenicidad de formulaciones liofilizadas o totalmente líquidas de una vacuna estreptocócica trivalente del grupo B en mujeres sanas no embarazadas: resultados de un ensayo aleatorizado comparativo de fase II

Biswal Sh, Borja-Tabora Ch, Martínez Vargas L et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in healthy children aged 4-16 years: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet published on line March 17, 2020

Resultados de eficacia de la fase III de un ensayo clínico aleatorio y controlado con placebo en individuos de 4 a 16 años llevado a cabo en países endémicos de Asia y de Latinoamérica que recibieron placebo o dos dosis de la vacuna atenuada tetravalente de Takeda, TAK-003, separadas por tres meses.

El end-point primario comenzando a los treinta días tras la recepción de la segunda dosis y hasta once meses más tarde fue el dengue confirmado por PCR, y el secundario se evaluó en los primeros 17 meses e incluyó la eficacia por seroestado basal, serotipo, hospitalización por dengue y dengue grave.

Entre septiembre de 2016 y agosto de 2018 se asignaron aleatoriamente a 20099 participantes para el análisis por protocolo y a 20071 para el de seguridad. El end-point primario se cumplió con una eficacia del 80.2%. En el análisis secundario la eficacia fue del 76.1% en los basalmente seropositivos, del 66.2% en los basalmente seronegativos, del 90.4% frente a las hospitalizaciones y del 85.9% para el dengue hemorrágico. La eficacia varió según el serotipo, siendo menor para los seronegativos a los tipos 3 (48.9%) y 4 (51.0%). La mayor eficacia se alcanzó para el 2 con un 95.1% y no alcanzó significación para el tipo 4. La tasa acumulada de efectos adversos fue similar entre ambos grupos (4% para el grupo vacunal y 4.8% para el grupo placebo). La razón más frecuente para abandonar el ensayo fue la infección por dengue. Las seis muertes durante el mismo no fueron atribuidas a la vacuna.

Los autores concluyen que sus resultados sugieren que la vacuna TAK-003 tiene potencial como componente del abordaje multimodal para controlar el dengue. La editorial acompañante enfatiza en la importancia de disponer de los resultados de la tercera parte del ensayo, especialmente los referidos a los serotipos 3 y 4, que concluirá con los datos a cinco años. Potencialmente, concluye, esta vacuna podría utilizarse en viajeros internacionales.

• Eficacia de una vacuna tetravalente frente al dengue en niños sanos de 4 a 16 años: un ensayo aleatorio fase 3, controlado con placebo

Ohshima N, Akeda Y, Nagai H et al. Immunogenicity and safety after the third vaccination with the 23.valent pneumococcal polysaccharide vaccine in elderly patients with chronic lung disease. Hum Vacc Immunother 2020.

Estudio observacional llevado a cabo en Japón con personas de 65 o más años con enfermedad pulmonar obstructiva crónica al objeto de evaluar la seguridad y la inmunogenicidad de la vacuna antineumocócica simple de 23 serotipos (PnPS23) tras una primera, segunda y tercera dosis. El racional del estudio se basa en la creciente demanda por parte de la población de una segunda y tercera dosis de vacuna una vez transcurridos cinco años desde la anterior dosis.

La inmunogenicidad la midieron mediante IgG y actividad opsonofagocítica (OPA) frente a los serotipos 6B, 14, 19F y 23F, un mes después de cada una de las dosis. De 151 pacientes enrolados entre 2001 y 2002 que recibieron su primera dosis, se reclutaron 40 entre 2009 y 2010 para una segunda dosis y de ellos, 24 recibieron una tercera dosis en noviembre de 2014. Los picos de IgG tras la tercera dosis fueron superiores a los de la segunda, pero no superiores a los obtenidos tras la primera para 6B, 14 y 19F. La OPA específica por serotipo no difirió tras la tercera dosis respecto a las dos anteriores. Importante el dato que la OPA tras la tercera dosis para todos los tipos fue mayor que antes de la recepción de esa dosis. En cuanto a las reacciones adversas y aunque autolimitadas, tanto las locales como las sistémicas, fueron más frecuentes tras las segundas y terceras dosis que tras la primera.

Tras enumerar las limitaciones del estudio (pequeño número de participantes, análisis restringido a cuatro serotipos y estudio de la inmunogenicidad solamente al mes tras recibir las dosis), los autores enfatizan la seguridad e inmunogenicidad de administraciones repetidas de PnPS23 en un intervalo de diez años, lo que avala el plantearse las revacunaciones periódicas de una población envejecida como la japonesa.

• Inmunogenicidad y seguridad de la tercera dosis de vacuna antineumocócica polisacárida 23 valente en pacientes de edad avanzada con enfermedad pulmonar crónica

Philips L, Young M, Wallace J et al. Clinical experience of intramuscular immunoglobulin for measles prophylaxis in children: is it practical? J Paediatr Child Health 2020;56:364-366

Interesante artículo de los servicios de vacunación de un hospital de Queenslad (Australia) a propósito del uso de inmunoglobulina intramuscular como profilaxis del sarampión, el volumen a administrar y el lugar de inoculación.

El planteamiento se inicia a raíz de un caso importado de sarampión en un bebé de siete meses al que potencialmente se exponen 123 pacientes en un hospital terciario. Identificaron a 17 candidatos a recibir profilaxis postexposición con edades comprendidas entre los seis días y los catorce años, incluyendo a cuatro inmunodeprimidos que precisaron 0,5 cc/kg. El resto precisó 0,2 cc/kg, con lo que las cantidades a administrar estuvieron comprendidas entre los 0,6 y los 15 cc, y los pinchazos, entre dos y ocho con volúmenes comprendidos entre 0,3 y 2.5 cc por inyección según el músculo elegido. A esta práctica se le sumaron dos dificultades: la poca experiencia de enfermería en inyectar en glúteos, y la necesidad, en dos ocasiones, de sedar con óxido nitroso a los niños para poder administrar los volúmenes requeridos.

A la vista de esta experiencia y de la tendencia decreciente de concentración de inmunoglobulinas en los preparados intramusculares, los autores se inclinan por apoyar las recientes recomendaciones de Canadá y del Reino Unido, en el sentido de utilizar las inmunoglobulinas intravenosas cuando el volumen requerido exceda el de dos inyecciones intramusculares, teniendo en cuenta que el máximo recomendado en niños no debería exceder de los dos centímetros cúbicos.

• Experiencia clínica del empleo de inmunoglobulina intramuscular para la profilaxis del sarampión en niños: ¿es práctica?

Según la agencia de noticias Reuters, el ejército de la República Popular de China ha recibido luz verde para utilizar la vacuna frente al SARS-CoV-2 de CanSino Biologicals en militares y por un periodo de un año, una vez que en los ensayos clínicos han demostrado ser segura y con cierta eficacia.

La vacuna contiene la espícula S vehiculizada en adenovirus 5 (Ad5-nCoV) y es una de las ocho vacunas autorizadas para ensayar en clínica, tanto en China como en Canadá. Ha sido desarrollada conjuntamente por CanSino y por el instituto de investigación de la Academy of Military Science.

Esta decisión se ha tomado después de que a principios de junio se decidiera ofrecer otras dos vacunas candidatas a sus empleados estatales antes de desplazarse al extranjero.

En su segunda reunión del año, virtual, de 24 de junio, los miembros del Advisory Committee on Immunization Practices de los Estados Unidos abordaron, entre otros asuntos, la priorización provisional de los candidatos a recibir las vacunas frente al SARS-CoV-2 una vez se encuentren disponibles. La revista Science se hace eco de lo tratado en la reunión y emite sus comentarios al respecto.

El primer aspecto a reseñar es la dificultad que puede entrañar la priorización, al tratar de establecer el equilibrio entre ayudar a la sociedad o hacerlo desde una perspectiva de salud individual. Son decisiones que siempre generarán comentarios y rechazos cuando la población se pregunte: “¿por qué esa persona va antes que yo?”, pero, en cualquier caso, nadie cuestionará que los sanitarios y los respondedores de primera línea tienen que ser los primeros.

El SARS-CoV-2 se cobra un desproporcionado peaje en la persona mayor, lo que la sitúa en la primera línea, excepto por una probable pobre respuesta inmune postvacunal, pero, a la inversa, otros grupos -prisioneros, carniceros, soldados y trabajadores de supermercados- suelen ser jóvenes y estar sanos, pero por su profesión o ambiente en el que se mueven están dramáticamente expuestos al virus. Queda la espinosa cuestión de los grupos étnicos específicos golpeados duramente por el virus. Por otra parte, y si los más optimistas aciertan, podrá haber una vacuna para el próximo otoño, aunque, probablemente, en escasa cuantía.

Días atrás de la reunión celebrada, el ACIP elaboró planes de contingencia para asignar vacunas antigripales en el caso de una pandemia y la Organización Mundial de la Salud, por su parte, elaboró un documento de asignación estratégica de productos COVID-19. Ambos esquemas son ciertamente vagos en la descripción de los diferentes grupos y dejan muchas preguntas sin responder. En el meeting del ACIP se expuso el desproporcionado impacto del SARS-CoV-2 en negros, latinos y nativos americanos, lo que lleva a preguntarse si la etnia debe suponer un criterio de vacunación. Se planteó, además, qué se entiende por sanitario de “alto riesgo”, habida cuenta que los médicos y enfermería de las unidades COVID-19 disponen de los mejores equipos individuales de protección, mientras que otros del mismo hospital pueden desempeñar trabajos burocráticos sin contacto con pacientes. Más aún, ¿tendrán preferencia los de escasos recursos económicos al tener peor acceso a los cuidados sanitarios, vivir en condiciones de hacinamiento y sufrir más en caso de no poder acudir al trabajo por enfermedad? ¿Qué hay de los “sin techo” y de los maestros que trabajan con grupos numerosos de estudiantes?

Un espinoso asunto es el de las embarazadas. En los datos recientemente publicados por los CDC analizaron 90.000 mujeres con COVID-19 confirmado de entre 15 y 44 años, y a pesar de las limitaciones del estudio, en un análisis ajustado, las 8.200 embarazadas tuvieron un riesgo 1.5 veces mayor de ingresar en cuidados intensivos y un riesgo 1.7 veces mayor de precisar ventilación mecánica. ¡La evidencia que deben ser priorizadas para la vacunación es bastante evidente!

El ACIP-COVID 19 Working Group tras solicitar comentarios a sus miembros sobre los grupos prioritarios, elaboró unos “principios guías” respecto a la vacunación que se regirán por las siguientes premisas:

– La seguridad es de vital importancia.

– Los ensayos clínicos de las vacunas deben incluir a miembros de las poblaciones más afectadas por la enfermedad (ancianos y grupos étnico-raciales seleccionados).

– La vacuna se distribuirá de una manera eficiente y equitativa, y

– Se permitirá ser flexible.

En su reunión se abordó, adicionalmente, el acusado descenso de las coberturas de vacunación rutinarias. El Grupo enfatizó en la necesidad de lanzar campañas de “repesca” con carácter inmediato.

Los miembros del ACIP se volverán a reunir el próximo mes de agosto y la OMS planea finalizar su asignación de vacunas, aunque seguirá siendo imperfecta, para finales de este mes.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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