En la revista Eurosurveillance se han publicado los resultados de un estudio retrospectivo de cohortes para medir la efectividad relativa de la vacuna antigripal de alta carga antigénica (60 microgramos) frente a la de dosis convencional (15 microgramos) respecto de la prevención de la neumonía asociada a la gripe y la mortalidad cardiorrespiratoria en veteranos masculinos y blancos de 65 o más años de los Estados Unidos.

Analizaron las temporadas gripales 2012/13 a 2014/15 y encontraron en el conjunto de las tres temporadas que la efectividad vacunal relativa ajustada de la vacuna de alta carga frente a la de carga convencional fue del 42% frente a la neumonía y del 27% frente a la mortalidad cardiorrespiratoria durante los periodos de alta circulación del virus gripal.

Al mismo tiempo que la comunidad científica se encuentra inmersa en la búsqueda de una vacuna frente al SARS-CoV-2, un pequeño pero ferviente movimiento antivacunas le hace frente. Sus miembros están expandiendo mensajes de diversa índole: las vacunas frente al coronavirus pretenden implantar microchips o una mujer participante en los ensayos clínicos falleció tras recibir una dosis de la vacuna. Además, la semana pasada un video de YouTube con más de ocho millones de visitas promovió el mensaje de que las vacunas matarían a millones de personas.

Según expertos en comunicación y en movimientos antivacunas, estas noticias pueden socavar los esfuerzos para alcanzar una inmunidad poblacional frente al coronavirus. Estos mismos alertan acerca de que todos los esfuerzos de esos colectivos se están centrando, prácticamente en exclusiva, en la pandemia por SARS-CoV-2.

En un estudio liderado por Neil F Johnson, de la George Washington University, y publicado por la revista Nature el autor comenta que estos grupos son pequeños de tamaño pero su estrategia de comunicación on line llega a los lugares más lejanos, además de ser extremadamente efectiva. Encontró que las páginas antivacunación tienden a tener menor número de seguidores, pero aun así, son más numerosas que las provacunación y con más enlaces a foros de discusión de otras páginas de Facebook, especialmente a las ligadas a asociaciones de padres de escolares -pueden tener dudas sobre decisión de vacunar-. Por el contrario, las páginas que explican los beneficios y las bases científicas de la vacunación suelen estar asociadas a redes “desconectadas del campo de batalla donde se cuecen los sentimientos”. Las contrarias son locales y conectadas globalmente mientras que las favorables suelen ser nacionales. Pone como ejemplo el caso del brote de sarampión de 2019 en los Estados Unidos. Las páginas antivacunación generaron más links en Facebook que las webs favorables y, a este ritmo, los modelos informáticos sugieren que los opositores en diez años pueden dominar las redes. Este tema no se limita exclusivamente a Facebook. Encontraron también que las comunidades antivacunas están muy implicadas con los grupos de indecisos, mientras que las comunidades provacunas se encuentran en la “periferia”.

Para llegar a esas conclusiones los autores analizaron 1300 páginas de Facebook con cerca de cien millones de seguidores, identificando las pro o antivacunas según su contenido para posteriormente catalogar a las indecisas. 124 fueron catalogadas como favorables con 6.9 millones de seguidores y 317 contrarias a la vacunación con 4.2 millones. Con esos datos elaboraron un mapa de la ecología de las webs y sus interconexiones.

Un miembro del equipo de Johnson publicó el 1 de abril un estudio aun no revisado por pares sobre los mensajes on line del COVID-19 en el que sugiere que están aumentando los links de debate entre distintas plataformas sociales como los antivacunas y los grupos de extrema derecha.

El presidente del Sabin Vaccine Institute, Bruce Gellin, es de la opinión que para contrarrestar la diseminación de los sentimientos antivacunas no solo se debe entender la forma del mapa on line elaborado por Johnson, sino también conocer cómo se ha llegado hasta ahí. Se necesita comprender, adicionalmente, el tipo de conversaciones y contenidos antivacunas que empuja a la población a compartirlos con otros.

Por su parte, Heidi Larson, directora del Vaccine Confidence Project de la London School of Hygiene and Tropical Medicine piensa que la comunidad provacunación se limita a su narrativa y no llega a las que circulan entre los indecisos. Los provacunas tienen un mensaje muy simplista: las vacunas funcionan y salvan vidas, mientras que las narrativas de los opositores son más numerosas: desde sembrar inquietudes sobre la salud infantil hasta promover las medicinas alternativas pasando por las teorías de la conspiración. Pero también difieren en la diseminación de los mensajes: hay más clusters de Facebook en los opuestos a la vacunación, lo que ya encontró el grupo de Johnson en zonas de conflictos donde los insurgentes tuvieron una participación muy activa en redes sociales. En la opinión de Heidi Larson, los antivacunas tienden a ganarse adeptos mediante mensajes emotivos y personalizados, que no necesariamente se basan en temores (“las vacunas te matarán”) sino que pretenden -y lo consiguen- llegar al corazón (¿quieres a tus hijos?

En general, la mayoría de la población apoya las vacunas y se reafirma en ellas en las pandemias, pero la rapidez con la que se están desarrollando las vacunas pandémicas podría generar sospechas: “hay que ser claro y transparente con su proceso de desarrollo! para evitar que la gente pregunte: ¿cómo estamos seguros que no se ha tomado ningún atajo?”

Para neutralizar las comunidades antivacunas, Johnson apunta a que las agencias de salud pública, las plataformas de medios sociales y los gobiernos pueden utilizar un mapa similar al diseñado por su equipo para poner en marcha un amplio conjunto de estrategias novedosas que identifiquen donde se encuentran los grandes “teatros de la actividad on line”.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

Firmado por científicos de varios hospitales italianos se ha publicado un Comment en la revista The Lancet Child and Adolescent Medicine en el que bajo el atractivo título “The immune system of children: the key to understanding SARS-CoV-2 susceptibility”? se plantean una hipótesis que explicaría los motivos por los que la mayoría de las infecciones pediátricas confirmadas por el laboratorio son leves o moderadas, siendo muy poco frecuentes las de curso clínico grave, cuando, paradójicamente, los niños son más vulnerables a muchas más infecciones. Descartan, por lo que hasta ahora se conoce, la teoría del menor grado de expresión o función de los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en niños y apuntan más al sistema de la inmunidad innata como la clave de la protección frente al SARS-CoV-2.

Durante los primeros meses de vida los anticuerpos maternos protegen al niño frente a patógenos a los que la madre se había enfrentado con anterioridad, y aunque la mejor higiene, el tratamiento de las aguas y las vacunas le evitan padecer enfermedades potencialmente letales, todos los microrganismos le son nuevos. Estas primeras infecciones le son útiles para construir un pool de células B y T de memoria que le defenderán de las reinfecciones. Ello implica que el sistema inmune pediátrico está preparado y ajustado para reaccionar con originalidad, función ésta que puede estar disminuida en adultos y en personas añosas.

Esta “preparación inmune” de los niños para cualquier nuevo patógeno, incluido el SARS-CoV-2, podría fundamentarse en tres principios:

– En las primeras fases de la infección los anticuerpos naturales juegan un papel trascendental. La mayoría son del isotipo IgM que se generan independientemente de encuentros previos con el antígeno, tienen una amplia reactividad y una afinidad variable. Son capaces de contener la infección durante las dos semanas necesarias para que aparezcan los anticuerpos de alta afinidad y las células B de memoria, que su vez, aclararán el virus y evitarán la reinfección. Estos anticuerpos naturales los producen las células B de memoria innatas o IgM que son muy abundantes en la infancia y que pueden unirse a muy diferentes patógenos.

– El segundo principio provendría de la capacidad de los niños para producir con rapidez anticuerpos naturales de amplia reactividad que todavía no han sido seleccionados ni conformados por patógenos medioambientales comunes.

– Un último principio vendría dado porque la mayoría de las células B de memoria (CBM) son del tipo CD27^dull, altamente adaptables a nuevos antígenos y que tras un estímulo antigénico se diferencian rápidamente en plasmablastos para secretar anticuerpos específicos IgM. Por el contrario, en adultos la mayoría de las células de memoria son del tipo CD27^bright, altamente mutadas y específicas que reconocen sus targets pero parecen incapaces de adaptarse a nuevos antígenos.

En relación a la demostración de esta hipótesis, los autores han comenzado un estudio prospectivo, cuyos resultados preliminares sugieren que en los niños hay una respuesta policlonal precoz de células B con producción de un número sustancial de plasmablastos preferencialmente del isotipo IgM. Esta respuesta no la han observado en adultos con enfermedad grave en los que hay una depleción del compartimento de células B. Además de la producción de anticuerpos, estas células infantiles también tienen entre sus funciones el secretar citoquinas, como la IL-10, que es una potente citoquina antiinflamatoria, producida por las células B neonatales, las células B activadas y los plasmablastos IgA.

En síntesis, la respuesta inmune del niño al SARS-CoV-2 es doble: proteger y reducir el daño tisular inmune, particularmente en el pulmón.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

Estudio transversal de prevalencia de anticuerpos frente a la varicela en personas nacidas en las islas caribeñas holandesas publicado en la revista International Journal of Infectious Diseases. La prevalencia en 1829 muestras de personas de 0 a 90 años osciló entre el 75% y el 79% aunque para los de diez años fue del 60% y del 80% para los de treinta años. Los autores piensan que esta alta tasa de seronegatividad se deba a la falta de exposición al virus varicela-zóster, por lo que la vacunación sistemática sería muy beneficiosa para evitar que la padezcan como adolescentes o adultos, así como la revisión del estado inmune o la anamnesis de padecimiento previo cuando esas personas emigren a países europeos.

Resulta curioso que en el análisis de los datos la presencia en el hogar de hijos/niños que asisten a guarderías no se asocia a seronegatividad. Los autores sugieren que los niños pueden no ser el vehículo principal de la transmisión en este entorno, de ahí la importancia e implicación de las propuestas realizadas.

Im J, Taek-Woo H, Ha B et al. Effectiveness of single-dose administration of inactivated hepatitis A virus vaccination in the Republic of Korea armed forces, 2013-2016. J Viral Hepatitis first published 18 December 2019

Como consecuencia de brotes de hepatitis A en adultos coreanos, desde 2013 la República de Corea dispone de un programa de vacunación frente a la hepatitis A con una sola dosis (Havrix 1440), en base a los resultados obtenidos en Argentina y a las recomendaciones de la OMS, para los nuevos reclutas que entran a cumplir con el servicio militar de hasta 24 meses de duración con edades entre 18 y 31 años.

Se evalúa la efectividad de esa pauta durante el periodo 2013-2016 mediante un estudio de casos y controles ya que no se introdujo simultáneamente en todos los reclutas. El periodo de observación incluyó 603550 personas/año y 1020450 personas/año para vacunados y no vacunados (control), respectivamente. Se confirmaron un total de 24 casos, 3 en el grupo vacunado y 21 en el no vacunado.

Una comparativa en el periodo reveló una menor tasa de incidencia en vacunados (0.5 vs 2.06/100.000) con una ratio de tasas de incidencia de 0.24 (IC 95%: 0.07-0.81) y una efectividad de la vacuna de 75.85% (19.03-92.79).

Los autores exponen una serie de factores que pueden influir en los resultados encontrados: a) probable papel de la inmunidad comunitaria aunque su cuantía sería difícil de calcular, b) no se consideró una historia de vacunación previa al estudio, y c) no se pudo excluir o confirmar los efectos de los recuerdos naturales del virus de la hepatitis A.

A pesar de las limitaciones, el efecto de una dosis tiene importantes implicaciones para la estrategia del control de la infección en Corea, puesto de manifiesto en el brote de 2019 en el que el 73.8% de los confirmados tenían entre 30 y 49 años pero la incidencia en los de 20 a 29 años (sujetos a política de vacunación) fue baja.

• Efectividad de la administración de una dosis única de la vacuna inactiva contra el virus de la hepatitis A en las fuerzas armadas de la República de Corea, 2013-2016

Ren W, ren J, Wu Z et al. Long-term persistence of anti-HBs after hepatitis B vaccination among adults: 8-year results. Hum Vacc Immunother 2020

Al no estar muy bien definida la duración de la respuesta inmune en adultos tras la vacunación frente a la hepatitis B, este estudio tiene como meta evaluar la inmunogenicidad y la persistencia de anticuerpos a los ocho años de la vacunación con tres dosis pero en diferentes esquemas (grupo 1: 0-1-3; grupo 2: 0-1-6 y grupo 3: 0-1-12) en adultos de 15 a 50 años negativos a AgsHB, AntiHBs y AntiHBc.

La vacuna utilizada fue una de 10 microgramos de antígeno fabricada por Kangtai Biotech de la República Popular de China. Incluyeron a 771 participantes de los que excluyeron a 529 al no disponer de las titulaciones de AntiHBs a los ocho años postvacunación. La edad media fue de 32.44 años y a los ocho años tras la vacunación la edad media fue de 32.62 años.

La tasa de seropositividad fue del 85.9% tras la tercera dosis y del 58.3% a los ocho años con GMT´s de 158.49 y 15.14, respectivamente. La seropositividad a los ocho años según el grupo fue de 68.3%, 57.8% y 47.3% para el 1, 2 y 3, respectivamente, con diferencias para los tres al mes y a los ocho años (la seroprotección y la media geométrica de anticuerpos fue significativamente mayor en el grupo 1 respecto del grupo 3. Todos los estudiados eran AntiHBc negativos a los ocho años.

Los autores concluyen que aparentemente el esquema 0-1-3 se comportó mejor, inmunógenamente, que la 0-1-12 meses.

• Persistencia a largo plazo de anti-HBs después de la vacunación contra la hepatitis B en adultos: resultados a 8 años

Brady A, Walter E, Markowitz L et al. Delayed dosing intervals for quadrivalent human papillomavirus vaccine do not reduce antibody avidity. Hum Vacc Immunother 2020.

Aunque no se ha descrito el nivel mínimo de anticuerpos precisos para protección frente a las infecciones causadas por el virus del papiloma humano, algunos autores abogan por el estudio de la avidez de los mismos como un posible subrogado de protección ya que representan la intensidad de la unión antígeno-anticuerpo y suponen una indicación de un priming inmune.

Debido a ello, se estudia la avidez en aquellas personas que reciben la vacuna tetravalente con intervalos más amplios de los recomendados mediante avidez multiplex ELISA (M4-AvELISA).

Los autores definieron un retraso en la dosis 2 cuando transcurrieron más de 90 días desde la primera y un retraso en la dosis 3 cuando el intervalo fue superior a 180 días. Encontraron que los retrasos en las dosis 2, 3 o en ambas no produjeron una reducción de la avidez de los anticuerpos al estudiarla un mes más tarde de la recepción de la tercera dosis.

De hecho, los retrasos resultaron en una mayor y significativa avidez media para los cuatro genotipos de la vacuna excepto para el tipo 6. Al mismo tiempo constataron una débil correlación entre la avidez y los títulos de anticuerpos al mes de la tercera dosis, lo que podría sugerir que los títulos no necesariamente indican una respuesta inmune de calidad.

Concluyen que, en definitiva, que unos intervalos más amplios entre dosis resultan en mayor avidez de los anticuerpos y que, por tanto, no interfieren con la respuesta inmune.

• Los intervalos retrasados para la vacuna contra el virus del papiloma humano cuadrivalente no reducen la avidez de anticuerpos

Nguyen Huu N, Thilly N et al. Human papilomavirus vaccination coverage, policies, and practical implementation across Europe. Vaccine 2020;38:1315-1331

Descripción de las coberturas de vacunación frente al virus del papiloma humano, las políticas de vacunación y los aspectos prácticos de la implantación de la vacuna en treinta países de la Unión Europea, del área económica y de Suiza y su relación con las altas/bajas coberturas en la población objeto de la vacunación rutinaria.

Inicialmente consultaron las webs institucionales y artículos indexados en Medline entre 2006 y 2017 y en diciembre de 2017 se llevó a cabo una encuesta transversal a los expertos de cada país para actualizar la información anterior. Se dispuso de información de treinta y un países siendo validada por expertos nacionales de 28 de ellos.

Los programas iban dirigidos a niñas de 9 a 15 años en treinta países y a chicos en once. Era gratuita en 28 de 32 países y en todos ellos las coberturas eran altas. Las tasas de vacunación se monitorizaban en 25 países, de los que fue alta (>71%) en diez, del 51 al 70% en siete, del 31 al 50% en cuatro y menos del 30% en cuatro.

En los países con altas coberturas la vacunación se llevaba a cabo fundamentalmente mediante los servicios de salud de las escuelas y también se disponía de recordatorios de vacunación. En los países con baja tasa de vacunación, ésta tendía a ser oportunista y sin uso de recordatorios.

Los autores concluyen que las coberturas se asocian con los programas estructurados de vacunación dirigidos a niñas en las fases iniciales de la adolescencia, a la gratuidad de la vacunación, al envío de mensajes recordatorios y a la administración de la vacuna en el ámbito escolar.

• Cobertura, políticas e implementación práctica de la vacuna contra el virus del papiloma humano en toda Europa

Un estudio de cohortes llevado a cabo en Suiza para estudiar la susceptibilidad de padecer enfermedades infecciosas en los tres años posteriores al padecimiento del sarampión en niños con una edad media de nueve años, ha encontrado que, aunque no particularmente graves o letales, los que lo habían padecido y como consecuencia habían precisado hospitalización, tenían un riesgo incrementado de padecer infecciones inespecíficas.

Los autores concluyen que sus hallazgos apoyan la teoría de la amnesia inmune postsarampionosa y que la vacunación universal proporcionará efectos beneficiosos al margen de la prevención del propio sarampión. El estudio comprendió los años 2000 a 2015 y ha sido publicado en The Pediatric Infectious Disease Journal.

La búsqueda de una vacuna a la “velocidad de la luz” y el Fast-Track de la FDA a la vacuna de Moderna INC.

La Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), entidad público-privada radicada en Oslo y constituida en Davos en 2017, ha anunciado con fecha 11 de mayo que va a invertir otros 384 millones de dólares para acelerar el desarrollo y la fabricación de la vacuna candidata frente al SARS-CoV-2 de Novavax Inc´s, NVX-CoV2373. Esta cantidad hace que la inversión total desplegada por CEPI para investigación y el desarrollo de vacunas pandémicas ascienda a 446 millones. La inversión se destinará a completar los ensayos preclínicos -que ya han demostrado respuestas robustas de anticuerpos neutralizantes- y las fases clínicas I y II. Si finalizaran con éxito, continuaría contribuyendo económicamente hasta su comercialización y transferencia de la tecnología a otras firmas farmacéuticas en diversas partes del mundo para poder fabricarla a gran escala. Está previsto que la fase I se inicie en este mes en Australia para continuar la fase II en otros países.

Esta contribución permitirá, adicionalmente, la producción de grandes cantidades de su adyuvante basado en saponina Matrix-M en sus instalaciones de Uppsala (Suecia). Bajo los términos del acuerdo firmado por ambas partes, se anticipa que las vacunas se distribuyan equitativamente mediante los mecanismos de la iniciativa Access to COVID-19 Tools Accelerator auspiciada por la OMS y por líderes políticos mundiales el pasado mes.

En cuanto a la vacuna NVX-CoV2373 se trata de una proteína estable elaborada con tecnología de nanopartículas a la que se le añade el adyuvante Matrix-M para potenciar la respuesta inmune, lo cual se consigue estimulando la entrada del antígeno en las células presentadoras de antígeno y la migración a los ganglios linfáticos regionales.

Operation Warp Speed

En relación al proyecto Warp Speed (velocidad de la luz), la revista Science se hace eco de la iniciativa de la Casa Blanca de los Estados Unidos para poder disponer de una vacuna frente al SARS-CoV-2 a la mayor brevedad. Aunque aún no se han desvelados los detalles, el proyecto tiene como objetivo seleccionar una serie de vacunas candidatas, proporcionar fondos económicos ilimitados para su desarrollo y disponer de 300 millones de dosis de al menos una vacuna para enero de 2021. Warp Speed estará liderado por un “equipo central” y constará de tres equipos virtuales que se dedicarán al desarrollo, a la fabricación y manufactura, y a la distribución de la vacuna seleccionada. Hasta ahora se han seleccionado catorce candidatas y se espera que se reduzcan a ocho, para que en el mes de julio comiencen los ensayos en humanos, con el objetivo de disponer de un portafolio diversificado de vacunas que utilicen distintas tecnologías. La clave del proyecto es doble: seguridad y potencial de fabricar con rapidez cientos de millones de dosis. En paralelo con los ensayos, el proyecto sentará las bases de una producción a gran escala de al menos cuatro vacunas, que, aunque en ningún caso incluirá a las producidas en China, sí priorizará las de los Estados Unidos, cuya población será prioritaria para la vacunación.

No obstante, oficiales sanitarios del Gobierno se han mostrado escépticos acerca del cronograma diseñado y esperan que no compita, sino que complemente, a otras iniciativas: la intelectualidad a cargo del ACTIV y los aspectos operativos para Warp Speed. Piensan que sin un heroico esfuerzo ninguna de las vacunas en fases de ensayo va a evitar la posible segunda oleada que podría ocurrir en octubre o noviembre. El proyecto apunta alto, pero existe una razonable probabilidad de que no resulte exitoso.

Se puede dar la circunstancia, por otra parte, que puedan coincidir las vacunas seleccionadas por Wapr Speed y otros ambiciosos proyectos como el Solidarity liderado por la Organización Mundial de la Salud. ¿Qué pasaría entonces?

Fast-track de la FDA para mRNA-1273

En cuanto a novedades “vacunales” la compañía farmacéutica Moderna, Inc. ha anunciado que la Food and Drug Administration de los Estados Unidos le ha concedido el procedimiento de revisión urgente (fast-track) de los dossiers relacionados con su vacuna de mARN frente al SARS-CoV-2, mRNA-1273. Esa concesión subraya la urgente necesidad de disponer de una vacuna frente al coronavirus pandémico y lo que hace es facilitar y acelerar el desarrollo de vacunas para responder a una necesidad no satisfecha. Moderna Inc. tiene previsto comenzar en breve con la fase II y está finalizando el protocolo de la fase III que se espera comience en el verano de este año. Para la fase II ensayará en 600 voluntarios la seguridad e inmunogenicidad de dos dosis, separadas por 28 días. Los participantes se dividirán en dos grupos: uno de 18 a 55 y otro de 55 o más años y recibirán bien placebo o bien 50 o 250 microgramos de antígeno. El seguimiento de esta fase II durará unos doce meses.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.